Benzodiazepiny
LECZENIE PRZEDSPITALNE
Skuteczność dożylnego diazepamu w leczeniu stanów chorobowych epilepticus jest dobrze rozpoznawany i kończy się epizodami w około 80% przypadków.17 Jednak bezpieczeństwo jest poważnym problemem, ponieważ bezdech i depresja oddechowa są częstymi powikłaniami.18 Dlatego, z wyjątkiem znanych przypadków nawracających, przedłużonych napadów, leczenie farmakologiczne w Wielkiej Brytanii tradycyjnie były zarezerwowane do podania po przybyciu do szpitala. Jeśli, jak już wspomniano, diazepam jest nie tylko skutecznym leczeniem, ale także lepszym, gdy jest podawany wcześniej, dlaczego nie podać go przed przybyciem do szpitala – pod warunkiem, że można go bezpiecznie przeprowadzić? Na poparcie tego argumentu przytacza się niedawne amerykańskie retrospektywne badanie kliniczno-kontrolne przeprowadzone przez Alldredge i wsp.7. Stosując definicję stanu padaczkowego jako napadów trwających dłużej niż 15 minut, autorzy ci stwierdzili (w 45 epizodach drgawek), że przedszpitalna terapia dożylna diazepam (0,2 mg / kg) lub diazepam doodbytniczy (0,6 mg / kg) przez ratowników medycznych znacząco skracał czas trwania stanu padaczkowego (średnia dla przedszpitalnych 32 minuty v średnia dla oddziału ratunkowego 60 minut; p = 0,007) i zmniejszyło prawdopodobieństwo nawrotu napady na oddziale ratunkowym (58% v 85%; p = 0,045). W badaniu tym nie stwierdzono różnic między skutecznością diazepamu doodbytniczego i dożylnego. To doświadczenie wydaje się potwierdzać dane eksperymentalne już opisane 13, ale czy takie podejście jest bezpieczne?
Możliwe powikłanie depresji oddechowej po podaniu doodbytniczym diazepamem zostało dogłębnie rozważone w leczeniu powtarzających się drgawek gorączkowych.19 Depresja oddechowa po podaniu doodbytniczym diazepamu (0,2–0,5 mg / kg) występuje rzadko u dzieci badanych do tej pory, prawdopodobnie z powodu wolniejszego wzrostu stężenia diazepamu w surowicy w porównaniu z osiągniętym po podaniu dożylnym. Efekt kliniczny po podaniu doodbytniczym diazepamu występuje po około pięciu minutach, a maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest po 6–10 minutach od podania. 2021 Knudsen22 nie zgłosił żadnych powikłań oddechowych u 376 dzieci leczonych doodbytniczo diazepamem. (Górna granica 95% przedziału ufności dla 0/376 wynosi 8 na 1000 przypadków.) Przegląd piśmiennictwa 13 artykułów dotyczących doodbytniczego diazepamu autorstwa Sieglera w 199023 zidentyfikował tylko trzy przypadki odwracalnej depresji oddechowej w 843 przypadkach. Jednak niektórzy pacjenci mogą być bardziej narażeni na depresję oddechową – na przykład ci z ciężkimi chorobami współistniejącymi i ci, którzy regularnie przyjmują leki przeciwdrgawkowe lub z przewlekłymi zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego. 23 U tych pacjentów zaleca się mniejszą dawkę podawaną doodbytniczo 0,25 mg / kg.
Dlatego w piśmiennictwie popiera się stosowanie pojedynczej dawki diazepamu doodbytniczego podawanego doodbytniczo przedszpitalnie, chociaż personel powinien być świadomy możliwości wystąpienia depresji oddechowej i w razie potrzeby wspomagać oddychanie.
LECZENIE W SZPITALU PIERWSZEJ LINII
Można założyć, że dziecko, które nadal ma drgawki po przybyciu do szpitala, miało napad trwający co najmniej 10 minut i dlatego będzie wymagało natychmiastowego leczenia. Niektóre dzieci mogły już otrzymać diazepam doodbytniczy. Na tym etapie postępowania pojawia się pytanie, czy diazepam jest leczeniem z wyboru, a jeśli tak, to czy powinien być stosowany więcej niż jeden raz. Chociaż dokładne stężenie diazepamu w surowicy wymagane do uzyskania efektu terapeutycznego nie jest znane, stężenia 150–336 ng / ml są związane z zatrzymaniem aktywności napadowej.24 Osiąga się je przy pojedynczej dawce diazepamu doodbytniczego, 2022 r., Co dodatkowo kwestionuje pogląd, że dawki byłyby korzystne dla tych, których napad nie został opanowany – chyba że podanie pierwszej dawki okazało się zawodne lub wystąpił drugi epizod. Niewiele badań u dzieci dotyczyło szczególnie skuteczności kolejnych dawek diazepamu, gdy pierwsza dawka nie była w stanie opanować napadu. Jednak niektórych informacji na ten temat można uzyskać pośrednio z niedawnego prospektywnego badania opisanego przez Appletonet wsp.25 Spośród 53 pacjentów zgłaszających się z ostrymi napadami padaczkowymi na oddział ratunkowy 28 odpowiedziało na pojedynczą dawkę diazepamu doodbytniczego lub dożylnego (0,3–0,4 mg). /kg). Wśród 25 osób, które wymagały drugiej dawki, 17 potrzebowało również dodatkowych leków przeciwdrgawkowych. Może to wynikać z lokalnego protokołu, ale sugeruje, że u tych, którzy nie reagują na początkową dawkę diazepamu, druga dawka również może być nieskuteczna. Dlatego też, jeśli dwukrotne podanie diazepamu jest wątpliwe, czy istnieje lepsza alternatywa?
W literaturze dyskutowano o wyborze fenobarbitonu, fenytoiny i lorazepamu jako kandydatów na alternatywne leki na stan padaczkowy.162627 Lorazepam, hydroksylowana benzodiazepina (ryc. 2), jest skutecznym lekiem przeciwdrgawkowym z opóźnieniem odpowiedzi porównywalnym z diazepamem i ma tę zaletę, że ma dłuższe działanie przeciwdrgawkowe niż diazepam. , został on zalecony jako jeden z leków pierwszego rzutu w stanach padaczkowych z powyższych powodów.27 W jednym badaniu wstępnym25 porównywano lorazepam z diazepamem w leczeniu ostrych drgawek i stanu padaczkowego u 102 dzieci w perspektywie otwartej (daty nieparzyste i parzyste). ) próba. Szesnaścioro dzieci musiało zostać wykluczonych, a spośród pozostałych 86 konwulsje były kontrolowane u 76% pacjentów leczonych pojedynczą dawką lorazepamu (0,05–0,1 mg / kg) i 51% pacjentów, którym podano pojedynczą dawkę diazepamu. Znacznie mniej pacjentów leczonych lorazepamem wymagało dodatkowych leków przeciwdrgawkowych w celu przerwania napadu. Depresja oddechowa wystąpiła u 3% pacjentów leczonych lorazepamem i 15% pacjentów leczonych diazepamem. Żaden pacjent, który otrzymywał lorazepam nie wymagał przyjęcia na oddział intensywnej terapii z powodu depresji oddechowej lub opornego na leczenie stanu padaczkowego, natomiast wszystkich ośmiu pacjentów z depresją oddechową związaną z diazepamem przyjęto na oddział intensywnej terapii. Co ważne, lorazepam podawany doodbytniczo i pozajelitowo był równie skuteczny.
Pomimo tych korzystnych cech lorazepamu, nadal istnieją wskazania do stosowania innych leków. Wydaje się, że lorazepam jest mniej skuteczny u pacjentów przewlekle leczonych innymi benzodiazepinowymi lekami przeciwdrgawkowymi oraz u tych, którzy będą potrzebować tego leku więcej niż raz.27 W obu tych przypadkach fenobarbiton wydaje się być lepszy, 2628 chociaż istnieje niewiele porównawczych danych klinicznych dotyczących tych leków. fenytoina. W praktyce wydaje się, że wybór między lekami przeciwdrgawkowymi zależy od wieku i etiologii. U niemowląt metabolizm fenobarbitonu jest bardziej przewidywalny niż metabolizm fenytoiny. Fenytoina odgrywa rolę, gdy istnieje obawa o upośledzenie funkcji mózgu i potrzeba klinicznej oceny neurologicznej.
NAPADY OGNIOWE
Oporny stan padaczkowy został zdefiniowany jako napad, który nie reaguje na odpowiednią dawkę pozajelitowego leku przeciwdrgawkowego pierwszego rzutu28; lub napad, który nie odpowiada na co najmniej dwie dawki diazepamu podawane dożylnie lub doodbytniczo kolejno, a następnie fenytoina / fenobarbiton lub oba (20 mg / kg) podawane w ciągu 30 minut w postaci wlewu, lub brak odpowiedzi na tę ostatnią pojedynczo lub w połączeniu1528 -30; lub napad, który trwa od 60 do 90 minut po rozpoczęciu leczenia.1 Ten brak spójności definicji jest ważny, gdy bierze się pod uwagę leczenie i jego konsekwencje. Tradycyjnie w najcięższych przypadkach stanu padaczkowego indukcję znieczulenia ogólnego zalecano przy użyciu krótko działającego barbituranu, takiego jak tiopenton (bolus 4–8 mg / kg, a następnie wlew do 10 mg / kg / h) wraz ze wspomagającym zabiegiem dotchawiczym. intubacja i wentylacja mechaniczna.1529 Alternatywnym, skutecznym podejściem było stosowanie, jeśli to konieczne, powtarzanych dożylnych dawek fenobarbitonu (10 mg / kg) co 30 minut, bez odniesienia do wcześniej określonego maksymalnego poziomu lub dawki, po jednej dawce dożylnej diazepam nie zdołał opanować napadu.28 Powstaje szereg pytań – na przykład, w którym momencie indukcja znieczulenia jest nadmierna? Czy naprawdę trzeba czekać 60 do 90 minut, zanim zdecydujemy, że standardowe leki przeciwdrgawkowe są nieskuteczne? Kiedy jest nieuniknione, że standardowe leki przeciwdrgawkowe prawdopodobnie nie zadziałają – po drugiej dawce diazepamu, po drugim lub po trzecim? Niektóre z tych problemów zostały już rozwiązane. Główną wadą tiopentonu jest jego wysoka rozpuszczalność w tłuszczach i powolny metabolizm, co skutkuje przedłużonym okresem wsparcia intensywnej terapii, zanim dziecko całkowicie obudzi się i będzie współpracować po zaprzestaniu leczenia29. Podobnie, przedłużona intensywna terapia będzie konieczna podczas stosowania strategia bardzo wysokich dawek fenobarbitonu28.
Nowszym podejściem, niedawno przedstawionym u dzieci, było zastosowanie midazolamu, 3031 i imidazobenzodiazepiny (ryc. 2). Lek ten ma stosunkowo krótki okres półtrwania w fazie eliminacji, wynoszący od 1,5 do 3,5 godziny, a analizy przedkliniczne i kliniczne wskazują, że ma on podobne działanie przeciwlękowe, zwiotczające mięśnie, nasenne i przeciwdrgawkowe jak inne benzodiazepiny. Rivera i wsp. Opisali stosowanie midazolamu u 24 dzieci (w wieku od 2 miesięcy do 2 lat) ze stanem padaczkowym, które nie odpowiedziały na trzy powtarzane dawki 0,3 mg / kg diazepamu, 20 mg / kg fenobarbitonu i 20 mg / kg fenytoiny. 30 Dożylne podanie midazolamu w bolusie 0,15 mg / kg, a następnie ciągła infuzja 1 μg / kg / min (ze zwiększaniem o 1 μg / kg / min co 15 minut, aż do opanowania napadów) zakończyła się sukcesem we wszystkich przypadkach. Średni czas do opanowania napadów wynosił 47 minut (zakres od 15 minut do 4.5 godzin) ze średnią dawką infuzyjną 2,3 μg / kg / min (zakres od 1 do 18). Po zaprzestaniu wlewu średni czas do uzyskania pełnej świadomości wynosił nieco ponad cztery godziny (zakres od 2 do 8,5). Lal Koul i inni opisali ostatnio podobne wyniki u kolejnych 20 dzieci.31
Biorąc pod uwagę podobieństwa strukturalne i farmakokinetyczne między diazepamem i midazolamem (ryc. 2) oraz ich podobny mechanizm działania poprzez wiązanie z kwasem γ-aminomasłowym A (GABAA), należy zadać pytanie „Dlaczego midazolam miałby być skuteczny, gdy inni agoniści GABAA, w tym fenobarbiton i benzodiazepiny, zawiedli?” Jak dotąd nie można odpowiedzieć na to pytanie na podstawie dostępnych danych, ale może to dotyczyć działań i interakcji odległych od miejsca wiązania benzodiazepiny na receptorze GABAA32. Ta terapeutyczna zagadka rodzi jednak inną ważną kwestię – jeśli midazolam jest skuteczny, gdy wszystkie leki zawiodły, czy byłaby to lepsza opcja wcześniej w opiece nad ostrymi napadami? Lal Koul i wsp. odnieśli się do tego pytania w swoim raporcie31, stosując wlew midazolamu jako jedyną metodę leczenia u ośmiu pacjentów, którzy mieli aktywność napadową przez co najmniej 30 minut. Po rozpoczęciu leczenia, kontrolę napadu osiągnięto w ciągu 10 do 60 minut (średnio 34). Żaden z pacjentów nie wymagał wentylacji mechanicznej ani intubacji dotchawiczej.
A co z potencjalnym zastosowaniem midazolamu jako leku przeciwdrgawkowego pierwszego rzutu we wszystkich napadach ostrych? – Na oddziale ratunkowym, w większości przypadków dorosłych, stosowano dożylne33 i domięśniowe34 midazolam jako leczenie pierwszego rzutu napadów drgawkowych, efektywnie i bezpiecznie. Galvin i Jelinek33 poinformowali, że sam dożylny midazolam skutecznie zatrzymał napady u wszystkich 75 leczonych pacjentów. Również domięśniowy midazolam jest szybko skuteczny: u 36 z 38 pacjentów poddawanych napadom, z których 7 było dziećmi, napady kontrolowano średnio przez 1 minutę i 53 sekundy.34 Dwóch pacjentów, u których napady utrzymywały się pomimo domięśniowego podania midazolamu, zareagowało na inną benzodiazepinę podaną dożylnie. .