Lovastatin (Polski)

Kompaktyna i lowastatyna, naturalne produkty o silnym działaniu hamującym na reduktazę HMG-CoA, zostały odkryte w latach siedemdziesiątych XX wieku i wprowadzone do badań klinicznych jako potencjalne leki obniżające poziom cholesterolu LDL .

W 1982 roku przeprowadzono pewne badania kliniczne na małą skalę lowastatyny, naturalnego produktu pochodzącego z poliketydu wyizolowanego z Aspergillus terreus, u pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem, w których zaobserwowano dramatyczne obniżenie poziomu cholesterolu LDL, przy bardzo niewielu negatywnych skutkach. Po dodatkowych badaniach bezpieczeństwa lowastatyny na zwierzętach, które nie wykazały toksyczności tego typu, który uważano za związany z kompaktyną, kontynuowano badania kliniczne.

Badania na dużą skalę potwierdziły skuteczność lowastatyny. Obserwowana tolerancja nadal była doskonała, a lowastatyna została zatwierdzona przez US FDA w 1987 roku. Była to pierwsza statyna zatwierdzona przez FDA.

W 1998 roku FDA zakazała sprzedaży pochodnych suplementów diety. z czerwonego ryżu drożdżowego, który naturalnie zawiera lowastatynę, argumentując, że produkty zawierające leki na receptę wymagają zatwierdzenia leku. Sędzia Dale A. Kimball z Sądu Okręgowego Stanów Zjednoczonych dla Okręgu Utah, wydał wniosek producenta Cholestin, Pharmanex, że zakaz agencji był niezgodny z Ustawą o suplementach diety i edukacji z 1994 r., Ponieważ produkt był sprzedawany jako suplement diety, a nie lek.

Celem jest zmniejszenie nadmiernego poziomu cholesterolu do poziomu odpowiadającego utrzymaniu normalnego funkcjonowania organizmu. Cholesterol jest biosyntetyzowany w serii ponad 25 oddzielnych reakcji enzymatycznych, które początkowo obejmują trzy kolejne kondensacje jednostek acetylo-CoA w celu utworzenia sześciowęglowego związku 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzym A (HMG CoA). Jest on redukowany do mewalonianu, a następnie przekształcany w szeregu reakcji do izoprenów, które są elementami budulcowymi skwalenu, bezpośredniego prekursora steroli, który cyklizuje do lanosterolu (metylowany sterol) i dalej metabolizowany do cholesterolu. Wiele wczesnych prób zablokowania syntezy cholesterolu zaowocowało powstaniem środków, które późno hamowały szlak biosyntetyczny między lanosterolem a cholesterolem. Głównym etapem ograniczającym szybkość jest na poziomie enzymu mikrosomalnego, który katalizuje konwersję HMG CoA do kwasu mewalonowego, i który od kilku lat jest uważany za główny cel interwencji farmakologicznej.

Reduktaza HMG CoA występuje na wczesnym etapie biosyntezy i jest jednym z pierwszych etapów tworzenia cholesterolu. Hamowanie tego enzymu może prowadzić do akumulacji HMG CoA, rozpuszczalnego w wodzie związku pośredniego, który może być zatem łatwo metabolizowany do prostszych cząsteczek. To zahamowanie reduktazy doprowadziłoby do akumulacji lipofilowych związków pośrednich z formalnym pierścieniem sterolowym.

Lowastatyna była pierwszym specyficznym inhibitorem reduktazy HMG CoA, który otrzymał pozwolenie na leczenie hipercholesterolemii. Pierwszy przełom w próbach znalezienia silnego, specyficznego, konkurencyjnego inhibitora reduktazy HMG CoA nastąpił w 1976 roku, kiedy Endo i wsp. poinformował o odkryciu mewastatyny, wysoce funkcjonalizowanego metabolitu grzybowego, wyizolowanego z kultur Penicillium citrium.

BiosynthesisEdit

Biosynteza lowastatyny zachodzi poprzez iteracyjny szlak syntazy poliketydowej typu I (PKS). Sześć genów kodujących enzymy niezbędne do biosyntezy lowastatyny to lovB, lovC, lovA, lovD, lovG i lovF. Synteza dihydromonakoliny L wymaga łącznie 9-malonylo-Coa. Podąża szlakiem PKS aż do (E) heksaketydu, gdzie podlega cykloaddycji Dielsa-Aldera, tworząc skondensowane pierścienie. Po cyklizacji przechodzi przez szlak PKS, aż osiąga (I) nonaketyd, który następnie ulega uwolnieniu z LovB przez tioesterazę kodowaną przez LovG. Dihydromonakolina L, (J), następnie ulega utlenianiu i odwodnieniu przez oksygenazę cytochromu P450 kodowaną przez LovA w celu uzyskania monakoliny J, (L).

Domena MT z lovB jest aktywna w konwersji (B) do (C), kiedy przenosi grupę metylową z S-adenozylo-L-metioniny (SAM) do tetraketydu (C). Ze względu na fakt, że LovB zawiera nieaktywną domenę ER, LovC jest wymagane na określonych etapach, aby uzyskać w pełni zredukowane produkty. Organizacja domeny LovB, LovC, LovG i LovF jest pokazana na rysunku 2. Nieaktywna domena ER lovB jest pokazana z owalem, a tam, gdzie LovC działa w trans do LovB, jest zaznaczona czerwoną ramką.

W równoległym szlaku, łańcuch boczny diketydu lowastatyny jest syntetyzowany przez inny wysoce redukujący enzym syntazy poliketydowej typu I, kodowany przez LovF. Wreszcie, łańcuch boczny, 2-metylomaślan (M) jest kowalencyjnie przyłączony do grupy hydroksylowej C-8 monakoliny J (L) przez transesterazę kodowaną przez LovD, tworząc lowastatynę.

Całkowita syntezaEdit

Dużą część pracy w syntezie lowastatyny wykonał M. Hirama w latach osiemdziesiątych XX wieku. Hirama zsyntetyzował kompaktynę i użył jednego z półproduktów, aby podążać inną drogą do uzyskania lowastatyny. Sekwencja syntezy jest pokazana na poniższych schematach. Γ-lakton zsyntetyzowano stosując metodologię Yamada, zaczynając od kwasu glutaminowego. Otwarcia laktonu dokonano stosując metanolan litu w metanolu, a następnie sililowanie, w wyniku czego otrzymano dającą się rozdzielić mieszaninę wyjściowego laktonu i eteru sililowego. W wyniku hydrogenolizy eteru sililowego, a następnie utlenienia Collinsa otrzymano aldehyd. Stereoselektywne wytwarzanie (E, E) -dienu przeprowadzono przez dodanie anionu trans-krotylofenylosulfonu, a następnie wygaszenie Ac2O i następnie redukcyjną eliminację octanu sulfonu. Kondensacja tego z anionem litu metylofosfonianu dimetylu dała związek 1. Związek 2 zsyntetyzowano jak pokazano na schemacie w procedurze syntezy. Następnie związki 1 i 2 połączono razem stosując 1,3 równoważnika wodorku sodu w THF, a następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w chlorobenzenie przez 82 godziny w atmosferze azotu, aby otrzymać enon 3.

Proste reakcje organiczne zastosowano w celu uzyskania lowastatyny, jak pokazano schemat.

• Szlak biosyntezy cholesterolu

• Reakcja reduktazy HMG CoA

• Biosynteza z wykorzystaniem cyklizacji katalizowanej przez Dielsa-Aldera

• Biosynteza przy użyciu szeroko określonej acylotransferazy

• Synteza związków 1 i 2

• Pełna synteza lowastatyny