Wilson w 2003 roku
Kariera aktorska Wilsona rozpoczęła się główną rolą w filmie krótkometrażowym Bottle Rocket w 1994 roku, którego współautorem byli jego starszy brat Owen i reżyser Wes Anderson. W 1996 roku został on przerobiony na pełnometrażowy film. Po przeprowadzce do Hollywood wraz ze swoimi dwoma braćmi zagrał u boku Calisty Flockhart w Telling Lies in America i pojawił się epizodycznie w filmie Scream 2, oba w 1997 roku. Wilson nakręcił kilka filmów romantycznych w 1998 roku. , z Drew Barrymore, Best Men, o grupie przyjaciół, którzy dokonują napadu w drodze na wesele, oraz Home Fries, która opowiada o dwóch braciach zainteresowanych tą samą kobietą z różnych powodów. Zagrał lekarza beau nauczyciela w Rushmore (również wydany w 1998), także w reżyserii Andersona i współautorem scenariusza jego brata Owena.
W 1999 roku ukazał się Blue Streak z Wilsonem jako detektywem Carlsonem. później zagrał u boku Reese Witherspoon w komedii Legally Blonde z 2001 roku. Następnie pojawiły się Old School i The Royal Tenenbaums. Wilson zagrał także w That „70s Show, gdzie starszy brat Michaela Kelso, Casey Kelso, pojawiał się sporadycznie w latach 2002-2005.
W 2006 roku Wilson zagrał w Idiocracy, dystopijnej komedii wyreżyserowanej przez Mike’a Judge’a. Wilson wcielił się w postać zwykłego żołnierza wybranego do projektu kriogeniki. Budzi się po setkach lat w Ameryce, która jest znacznie mniej inteligentna.
Na początku 2007 roku Wilson wystąpił u boku Kate Beckinsale w thrillerze Vacancy. W lipcu 2007 roku pracował nad filmem Henry Poole is Here in La Mirada w Kalifornii, który został wydany w 2008 roku. Zagrał także w filmie Blonde Ambition, który jest uważany za genialny i kultowy film ze względu na pisanie i rodzaj zawartych w nim odniesień. Zagrał w filmie Tenure w 2009 roku. W 2010 roku pojawił się w filmach Death at a Funeral i Middle Men. W latach 2011-2013 wystąpił w serialu HBO Oświeceni.
Wilson i brat Owen napisali współautorem biografię braci Wright, w której również planują zagrać.