MEDSAFE (Polski)

Opublikowano: maj 1999

Leki przeciwreumatyczne modyfikujące chorobę (DMARD) dla Reumatoidalne zapalenie stawów: korzyści i zagrożenia

Aktualizacja dla lekarza przepisującego 18: 4-12
maj 1999

Dr Andrew Harrison, reumatolog, starszy wykładowca medycyny, Wellington School of Medicine, Nowa Zelandia

Reumatolodzy i lekarze pierwszego kontaktu ponoszą wspólną odpowiedzialność za opiekę nad pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) przyjmujących leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARD). Zaleca się badanie reumatologa w ciągu 3 miesięcy od wystąpienia u pacjenta objawów RZS. Ponieważ DMARD mogą być toksyczne, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić analizę stosunku korzyści do ryzyka. Metaanaliza wykazała, że metotreksat i sulfasalazyna mają stosunkowo wysoką skuteczność i niską toksyczność, leki przeciwmalaryczne mają umiarkowaną skuteczność i niską toksyczność, a złoto podawane domięśniowo ma umiarkowaną skuteczność, ale stosunkowo wysoką toksyczność. Obecna praktyka sprzyja stosowaniu metotreksatu, sulfasalazyny i hydroksychlorochiny (podawanych w monoterapii lub w skojarzeniu) w porównaniu z innymi środkami, takimi jak d-penicylamina, azatiopryna i sole złota.
Metotreksat: Działania niepożądane – nudności & zapalenie jamy ustnej (często), zahamowanie czynności szpiku kostnego, choroba wątroby & śródmiąższowe zapalenie płuc (rzadsze, ale potencjalnie poważne). Monitorowanie – wyjściowa CXR, CBC, LFT i kreatynina w surowicy, powtórzenie CBC, LFT i kreatyniny w surowicy co 4-8 tygodni.
Sulphasalazyna: Działania niepożądane – nudności, wysypka skórna, zespół Stevensa-Johnsona, neutropenia (2%) niedokrwistość aplastyczna. Monitorowanie – podstawowa CBC & LFT. Powtarzaj CBC co 2-4 tygodnie przez pierwsze trzy miesiące, a następnie co trzy miesiące.
Hydroksychlorochina: Działania niepożądane – nudności, wysypka, zahamowanie czynności szpiku kostnego, agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna oraz uszkodzenie rogówki i siatkówki przy wyższych dawkach. Monitorowanie – poziom kreatyny w surowicy. Rutynowa kontrola przez okulistę co 6–12 miesięcy u osób przyjmujących > 6,5 mg / kg / dobę i / lub osób starszych, osób z zaburzeniami czynności nerek lub leczenia dłuższego niż 10 lat .

Przewidywanie wyniku RZS jest ważne dla optymalnego leczenia
Korzyści obejmują tłumienie stanu zapalnego & minimalizowanie utraty funkcji
Poszczególne leki: korzyści i ryzyko
Sulfasalazyna
Metotreksat
Leki przeciwmalaryczne
Związki złota
Azatiopryna
D-Penicylamina
Cyklosporyna A
Względna skuteczność i toksyczność DMARDs
Strategie leczenia i terapia skojarzona
Wnioski

W tym artykule dokonano przeglądu korzyści i ryzyka stosowania leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARD) stosowanych w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). Podczas gdy reumatolodzy rozpoczynają terapię DMARD, lekarze pierwszego kontaktu muszą być świadomi potencjalnych działań niepożądanych i dzielić się odpowiedzialnością za monitorowanie pacjentów.

Przewidywanie wyniku RZS jest ważne dla optymalnego leczenia.

RZS jest niejednorodnym choroba, która może przebiegać łagodnie z niewielką utratą funkcji lub jej brakiem lub z drugiej strony, może prowadzić do poważnych zachorowań z szybką utratą funkcji. RZS powoduje wzrost śmiertelności. Ogólnie rzecz biorąc, przeżycie od początku RZS jest podobne, jak w przypadku choroby wieńcowej i chłoniaka Hodgkina.1 Ponieważ tendencja do niszczenia stawów jest największa we wczesnych stadiach choroby2, wskazane jest rozpoczęcie leczenia jak najwcześniej. Z drugiej strony, jeśli to możliwe, należy unikać niepotrzebnego narażania pacjentów z prawdopodobieństwem bardziej łagodnego wyniku na ryzyko terapii DMARD.

Aby zoptymalizować intensywność leczenia w oparciu o prawdopodobny wynik indywidualny, decyzje dotyczące przepisania leku powinny uwzględniać ocenę czynników prognostycznych wyniku.2 Zidentyfikowano liczne czynniki prognostyczne niekorzystnego wyniku w RZS, w tym wysokie wskaźniki aktywności choroby, seropozytywność dla czynnika reumatoidalnego, obecność epitopu wspólnego dla HLA DR1 i DR4, zły stan funkcjonalny i nieprawidłowości radiologiczne.3 Indywidualny profil ryzyka niekorzystnych wyników jest również cenny przy podejmowaniu decyzji, kto otrzyma terapię o niskiej toksyczności w celu złagodzenia objawów, a kto jest agresywnie leczony potencjalnie toksycznym schematem skojarzonym jednego lub więcej LMPCh, kortykosteroidy i NLPZ. Tę decyzję najlepiej pozostawić reumatologowi. Ponieważ ryzyko uszkodzenia jest największe we wczesnych stadiach choroby, zaleca się, aby wszystkich pacjentów z podejrzeniem RZS kierować do reumatologa w celu oceny w ciągu trzech miesięcy od wystąpienia pierwszych objawów.

Korzyści obejmują tłumienie stanu zapalnego & minimalizowanie utraty funkcji

Wartość DMARD mierzy się jego zdolnością do tłumienia aktywności zapalnej w ciągu długie ramy czasowe, poprawiające codzienne funkcjonowanie, a także zdolność zapobiegania, zmniejszania lub opóźniania destrukcyjnych zmian, które mogą skutkować trwałą utratą funkcji. DMARD może również przynosić korzyści pacjentowi, zmniejszając potrzebę stosowania innych leków, np. kortykosteroidy i NLPZ, które mogą mieć większy potencjał toksyczności niż DMARD.4

W badaniach klinicznych leków DMARD w RZS wynik jest zwykle mierzony klinicznie (np. liczba tkliwych lub opuchniętych stawów), laboratoryjnym ( np. OB, CRP) i radiograficzne (np. liczba nadżerek) 5. Z różnych powodów zwykle obserwuje się, że około 30% pacjentów w grupie placebo w takich badaniach wykazuje poprawę parametrów klinicznych.6 Wartość Dlatego DMARD nie może być odpowiednio oceniany w badaniach, w których nie ma placebo lub alternatywnej kontroli leczenia.

Poszczególne leki: korzyści i ryzyko

O ile nie wskazano inaczej, zalecenia dotyczące monitorowania podane w tym sekcja to te z American College of Rheumatology Clinical Guidelines Committee.7

Sulphasalaine

Badania kontrolowane placebo wykazały, że sulfasalazyna jest skutecznym DMARD w leczeniu RZS. Oprócz tłumienia markerów aktywności zapalnej, wykazano, że spowalnia postęp zmian erozyjnych na zdjęciu rentgenowskim.

Do niewielkich skutków ubocznych należą nudności, które często przemijają w ciągu pierwszych kilku dni leczenia . Można to zminimalizować, wprowadzając lek w małych dawkach i zwiększając do zwykłej dawki podtrzymującej od dwóch do trzech gramów dziennie w schemacie dwa razy dziennie (Salazopyrin-EN). Wysypka skórna, typowo plamisto-grudkowa i świąd, występuje u 4-5% pacjentów. Zgłoszono zespół Stevensa-Johnsona. Odwracalna oligospermia może skutkować zmniejszeniem płodności. Poważniejsze działania niepożądane, w tym potencjalnie śmiertelna neutropenia lub niedokrwistość aplastyczna, są rzadkie. Szacuje się, że częstość występowania neutropenii wywołanej przez sulfasalazynę wynosi aż 2% u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, ale większość przypadków jest odwracalna po odstawieniu leku.8 Centrum Monitorowania Reakcji Niepożądanych ma 3 zgłoszenia leukopenii po podaniu sulfasalazyny (jeden śmiertelny) a baza danych WHO zawiera około 700 zgłoszeń dyskrazji krwi po zastosowaniu tego leku.

Zalecenia dotyczące monitorowania: podstawowe CBC i LFT. CBC co 2 do 4 tygodni przez pierwsze trzy miesiące, a następnie co trzy miesiące.

Metotreksat

Kilka randomizowanych badań kontrolowanych placebo wykazało, że metotreksat ma znaczący korzystny wpływ na aktywność choroby w RA. W badaniach radiograficznych wykazano również, że metotreksat spowalnia tempo postępu nadżerek i zwężenia szpar stawowych.9

Wiele działań niepożądanych jest spowodowanych hamowaniem metabolizmu kwasu foliowego (np. Nudności, zapalenie jamy ustnej, kości supresja szpiku). Ponieważ korzystne działanie metotreksatu w RZS jest w dużej mierze niezwiązane z hamowaniem kwasu foliowego, podanie pojedynczej tygodniowej dawki kwasu foliowego, 5 do 10 mg, może spowodować znaczne zmniejszenie toksyczności bez utraty skuteczności.10

Metotreksat przewyższał inne DMARD w metaanalizie badań porównujących skuteczność z toksycznością11, a więcej pacjentów pozostawało na metotreksacie po pięciu latach niż w przypadku innych DMARD12. Jednak entuzjazm do stosowania metotreksatu jest ograniczony przez dwa potencjalnie poważne działania niepożądane, które mogą nie ustępują po zaprzestaniu leczenia:

Choroba wątroby: Choroba wątroby wywołana metotreksatem charakteryzuje się zmianami zwłóknieniowymi, które mogą przekształcić się w marskość. We wstępnych badaniach przeszacowano częstość występowania i ciężkość chorób wątroby wywołanych metotreksatem. Częstość występowania rzeczywistej toksyczności jest prawdopodobnie rzędu 1 na 1000 pacjentów z RZS w ciągu pięciu lat leczenia.13 Chociaż rutynowa biopsja wątroby nie jest zalecana, pacjenci z utrzymującym się podwyższonym poziomem AspAT mogą wymagać wykonania biopsji wątroby, aby zapewnić kontynuację leczenia. nie jest szkodliwe.13

Śródmiąższowe zapalenie płuc: jest to rzadkie, ale potencjalnie śmiertelne powikłanie leczenia metotreksatem. Czynniki ryzyka dla płuc metotreksatu nie są dobrze poznane, ale mogą obejmować wcześniej istniejącą chorobę płuc lub nieprawidłowy radiogram klatki piersiowej. Pacjenci przyjmujący metotreksat, u których występuje suchy kaszel, duszność podczas wysiłku, złe samopoczucie, gorączka i rozlane trzaski podczas osłuchiwania, powinni przerwać stosowanie metotreksatu do czasu dalszej oceny. RTG klatki piersiowej może być normalne. Diagnostyka różnicowa obejmuje zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii, a wykluczenie tego może wymagać bronchoskopii. Kortykosteroidy są często podawane w przypadku śródmiąższowego zapalenia płuc wywołanego przez metotreksat, chociaż nadal nie wiadomo, czy ma to wartość.10 W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów sugerujących zapalenie płuc wywołane metotreksatem, pacjent lub lekarz rodzinny powinien skontaktować się z reumatologiem, który umówi odpowiednie badania.

Zalecenia dotyczące monitorowania: wyjściowe CBC, LFT, kreatynina w surowicy i klatka piersiowa x- promień. CBC, LFT i kreatynina w surowicy co 4 do 8 tygodni.

Uwaga: Metotreksat podaje się w tygodniowej dawce w RZS. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy zmarli po nieumyślnym podaniu metotreksatu w dziennej dawce.

Leki przeciwmalaryczne

Chlorochinę i hydroksychlorochinę stosowano w leczeniu RZS chociaż kontrolowane badania leków przeciwmalarycznych w RZS prawie wszystkie obejmowały hydroksychlorochinę, a uważa się, że toksyczność chlorochiny jest większa. W kilku randomizowanych badaniach z grupą kontrolną wykazano, że hydroksychlorochina przewyższa placebo pod względem aktywności choroby w leczeniu RZS.14 Stwierdzono, że hydroksychlorochina i sulfasalazyna mają podobny wpływ na aktywność choroby, chociaż sulfasalazyna była znacznie lepsza niż hydroksychlorochina w zapobieganiu uszkodzeniom stawów mierzonym radiologicznie .15

Drobne skutki uboczne to nudności i wysypka. Zahamowanie czynności szpiku kostnego występuje rzadko, ale może wystąpić potencjalnie śmiertelna agranulocytoza lub niedokrwistość aplastyczna. Generalnie uważa się, że monitorowanie morfologii krwi nie jest konieczne. Dużo uwagi poświęcono uszkodzeniom rogówki i siatkówki, które mogą wystąpić po leczeniu środkami przeciwmalarycznymi. Niedawne badanie wykazało, że pacjenci z RZS przyjmujący dobową dawkę mniejszą niż 6,5 mg / kg hydroksychlorochiny nie byli narażeni na zwiększone ryzyko powikłań ocznych. Autorzy doszli do wniosku, że regularne kontrole okulistyczne prawdopodobnie nie były uzasadnione.16

Zalecenia dotyczące monitorowania: wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy. Rutynowa kontrola przez okulistę co 6 do 12 miesięcy u osób przyjmujących > 6,5 mg / kg / dobę hydroksychlorochiny i / lub osób z zaburzeniami czynności nerek lub w podeszłym wieku lub czas trwania leczenia dłuższy niż dziesięć lat.16

Związki złota

Chociaż wykazano, że auranofina jest lepsza od placebo w leczeniu RZS, jest mniej skuteczna niż złoto do wstrzykiwań. Auranofin ma małą częstość występowania poważnej toksyczności, ale ogólna częstość działań niepożądanych (np. Wysypka, biegunka) jest wyższa w przypadku auranofiny niż w przypadku innych DMARD. Jego przydatność jest zatem ograniczona przez niską skuteczność i słabą tolerancję.

Aurotiomalan sodu (Myocrisin) to sól złota do wstrzykiwań, która, jak wykazano, ma podobną skuteczność do sulfasalazyny, d-penicylaminy i metotreksatu, ale o znacznie większej toksyczności niż te leki.11 Istnieją sprzeczne dane na temat tego, czy złoto do wstrzykiwań zapobiega postępowi nadżerek radiologicznych. Działania niepożądane mogą obejmować wysypkę, zapalenie jamy ustnej, trombocytopenię, białkomocz i zespół nerczycowy. Śródmiąższowe zapalenie płuc (złote płuca) jest rzadkim, ale potencjalnie śmiertelnym powikłaniem leczenia złotem.17

Zalecenia dotyczące monitorowania: wyjściowe CBC, kreatynina, próbka do oznaczania białka w moczu. CBC i test paskowy moczu co 1 do 2 tygodni przez pierwsze 20 tygodni, a następnie przy każdym wstrzyknięciu.

Azatiopryna

Udowodniono, że azatiopryna jest korzystna w leczeniu RZS, ale nie wpływa na progresja zmian radiograficznych.17 Stwierdzono, że jej skuteczność jest porównywalna z hydroksychlorochiną, d-penicylaminą i cyklosporyną. W metaanalizie Felsona azatiopryna miała podobną toksyczność do sulfasalazyny i metotreksatu, ale była mniej skuteczna. Jego skuteczność była podobna do leków przeciwmalarycznych, ale wykazywała większą toksyczność.11

Przejściowe skutki uboczne mogą obejmować nudności, zapalenie jamy ustnej i zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zapalenie wątroby i trzustki są rzadkie. Pojawiły się obawy o potencjalne zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaka. Podczas gdy biorcy przeszczepów są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaka, istnieją sprzeczne dowody na zwiększone ryzyko złośliwości limfoproliferacyjnej u pacjentów z RZS.

Zalecenia dotyczące monitorowania: wyjściowe CBC, kreatynina w surowicy, LFT. CBC co 1 do 3 miesięcy.

D-penicylamina

W dawkach większych niż 500 mg / dzień wykazano, że d-penicylamina jest korzystna w leczeniu RZS. Wykazano, że ma skuteczność podobną do metotreksatu, złota do wstrzykiwań, azatiopryny i hydroksychlorochiny.17 Nie ma dowodów na to, że d-penicylamina spowalnia postęp uszkodzeń radiologicznych. Działania niepożądane mogą obejmować wysypkę, łysienie, zmieniony smak, zapalenie jamy ustnej i zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Może wystąpić leukopenia, trombocytopenia i niedokrwistość aplastyczna, a także krwiomocz i zespół nerczycowy, które wymagają monitorowania. Rzadko mogą rozwinąć się zespoły autoimmunologiczne, w tym SLE, zapalenie wielomięśniowe, zespół Goodpasture’a i miastenia17

Zalecenia dotyczące monitorowania: wyjściowe morfologia krwi, kreatynina, wskaźnik poziomu białka w moczu. CBC i test paskowy moczu dla białka co 2 tygodnie do stabilnej dawki, a następnie co 1 do 3 miesięcy.

Cyklosporyna A

W badaniach kontrolowanych placebo wykazano, że cyklosporyna poprawia kliniczne objawy RZS i zmniejsza progresję nadżerek radiologicznych.18 W Nowej Zelandii preparat mikroemulsji Neoral jest zatwierdzony i finansowany do stosowania w ciężkim RZS, pod warunkiem spełnienia określonych kryteriów (patrz harmonogram farmaceutyczny).

Najważniejszym działaniem niepożądanym jest nefrotoksyczność, którą należy monitorować za pomocą zapisów ciśnienia krwi i pomiarów stężenia kreatyniny w surowicy. Może to być ostre, w wyniku zwężenia naczyń nerkowych lub przewlekłe, powodujące trwałe uszkodzenie nerek. Ryzyko hiperplazji dziąseł można zmniejszyć poprzez skrupulatną higienę jamy ustnej. Inne działania niepożądane obejmują hirsutyzm, drżenie, parestezje i bóle głowy.17

Zalecenia dotyczące monitorowania: wyjściowe CBC, kreatynina (w dwóch różnych przypadkach), kwas moczowy, LFT i ciśnienie krwi (w dwóch różnych przypadkach). Kreatynina w surowicy co 2 tygodnie do stabilnej dawki, a następnie co miesiąc. Okresowe CBC, elektrolity i LFT.

Względna skuteczność i toksyczność DMARD

Analiza tabeli życia porównująca wskaźniki rezygnacji ze stosowania DMARD odzwierciedla skuteczność leku jako postrzegane przez pacjenta i lekarza, a także zdolność pacjenta do tolerowania skutków ubocznych tego leku. W tych badaniach liczba pacjentów, którzy nadal odnosili korzyści ze stosowania i tolerowali metotreksat po pięciu latach, była około dwa razy większa niż w przypadku innych DMARD.19,20 W metaanalizie opartej na istniejących badaniach klinicznych, w których porównywano skuteczność z toksycznością, metotreksat stwierdzono, że sulfasalazyna ma stosunkowo wysoką skuteczność i niską toksyczność. Leki przeciwmalaryczne miały umiarkowaną skuteczność i niską toksyczność, ale domięśniowe złoto wykazywało umiarkowaną skuteczność, ale stosunkowo wysoką toksyczność.11 Wskaźnik względnej toksyczności DMARD został wyprowadzony z badania obejmującego 2747 pacjentów z RZS. Najmniej toksyczna była hydroksychlorochina o wskaźniku 1,38. Wskaźnik metotreksatu wynosił 3,82 i był niższy niż kilka badanych NLPZ (np. Indometacyna 3,99) .21 Wyniki tych badań są zgodne z obecną praktyką, która faworyzuje stosowanie metotreksatu, sulfasalazyny i hydroksychlorochiny w porównaniu z innymi lekami, takimi jak: d-penicylamina, azatiopryna i sole złota.

Strategie leczenia i terapia skojarzona

Chociaż doniesienia o leczeniu RZS kombinacją DMARD pochodzą sprzed prawie 40 lat, to dopiero niedawno że praktyka stała się powszechna. Rozpoznanie chorobowości i śmiertelności związanej z RZS oraz umiejętność przewidywania rokowań doprowadziły do bardziej agresywnego podejścia do leczenia u osób z grupy wysokiego ryzyka.

W leczeniu pacjentów zaproponowano podejście stopniowe. z RZS o niedawnym początku i cechami klinicznymi wskazującymi na niekorzystne rokowanie. Może to obejmować połączenie dwóch lub więcej DMARD, kortykosteroidów i NLPZ podawanych na początku, a następnie wycofywanych stopniowo po uzyskaniu remisji. Inni opowiadają się za sekwencyjnym dodawaniem DMARD w celu zminimalizowania toksyczności.22 Liczne kombinacje DMARD zostały ocenione, ale te obejmujące dowolne dwa lub wszystkie trzy metotreksatu, sulfasalazyny i hydroksychlorochiny były szczególnie skuteczne. 23 Nieoczekiwanie wydaje się, że połączenie metotreksatu i sulfasalazyny być bardziej toksyczny niż którykolwiek z leków stosowanych w monoterapii.22

Wniosek

Jeszcze nie odkryto lekarstwa na RZS. Chociaż przeznaczono olbrzymie środki na poszukiwanie immunologicznego klucza do wyłączenia procesu reumatoidalnego, najbardziej znaczące postępy w leczeniu RZS w ostatnim czasie wynikały z lepszego zrozumienia i umiejętności bezpiecznego stosowania istniejących DMARD. Leki DMARD, jeśli są odpowiednio przepisane i połączone z odpowiednią edukacją i monitorowaniem pacjenta, są bezpiecznymi i skutecznymi narzędziami w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów.

Korespondencja z dr Andrew Harrisonem, starszym wykładowcą medycyny (reumatologia), Wellington School of Medicine , Wellington. Telefon (04) 566 6999, faks 04 479 8014, [email protected]

1. Pincus T, Brooks RH, Callahan LF. Przewidywanie śmiertelności długoterminowej pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów na podstawie prostego kwestionariusza i pomiarów liczby stawów. Ann Int Med 1994; 120 (1): 26-34.
2. Emery P. Podejścia terapeutyczne we wczesnym reumatoidalnym zapaleniu stawów. Jak wcześnie? Jak agresywny? Br J Rheum 1995; 34 (dodatek 2): 87-90.
3. van Zeben D, Breedveld FC. Czynniki prognostyczne w reumatoidalnym zapaleniu stawów. J Rheum 1996; 23 (dodatek 44): 31-3.
4. Frytki JF. Uwagi dotyczące skuteczności i toksyczności w terapii ukierunkowanej na wynik w reumatoidalnym zapaleniu stawów. J Rheum 1996; 23 (dodatek 44): 102-6.
5. Boers M, Tugwell P, Felson DT, et al. Światowa Organizacja Zdrowia i międzynarodowa liga stowarzyszeń zajmujących się reumatologicznymi punktami końcowymi dla leków przeciwreumatycznych modyfikujących objawy w badaniach klinicznych reumatoidalnego zapalenia stawów. J Rheum 1994; 21 (suplement.41): 86-9.
6. Porter DR, Capell HA. „Naturalny” wywiad z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów w okresie 3-6 miesięcy – analiza pacjentów włączonych do badań potencjalnych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby i leczonych placebo. Brit J Rheum 1993; 32: 463–6.
7. Wytyczne dotyczące monitorowania terapii lekowej w reumatoidalnym zapaleniu stawów. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines.Arthritis & Rheumatism 1996; 39: 723-31.
8. Box SA, Pullar T. Sulfasalazyna w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Brit J Rheum 1997; 36: 382-6.
9. Weinblatt ME. Skuteczność metotreksatu w reumatoidalnym zapaleniu stawów, Brit J Rheum 1995; 34 (suplement 2): 43-8.
10. Sandoval DM, Alarcón GS, Morgan SL. Zdarzenia niepożądane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych metotreksatem. Brit J Rheum 1995; 34 (supl. 2): 49-56.
11. Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF. Zastosowanie krótkoterminowych kompromisów między skutecznością a toksycznością w celu wyboru leków drugiej linii w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Metanaliza opublikowanych badań klinicznych. Zapalenie stawów & Reumatyzm 1992; 35: 1117-25.
12. Pincus T, Marcum SB, Callahan LF. Długoterminowa farmakoterapia reumatoidalnego zapalenia stawów w siedmiu prywatnych gabinetach reumatologicznych: II. Leki drugiej linii i prednizon. J Rheum 1992; 19: 1885-94.
13. Kremer JM, Alarcón GS, Lightfoot RW Jr., et al. Metotreksat na reumatoidalne zapalenie stawów. Sugerowane wytyczne dotyczące monitorowania toksyczności wątroby. Zapalenie stawów & Reumatyzm 1994; 37: 316-28.
14. Khraishi MM, Singh G. Rola leków przeciwmalarycznych w reumatoidalnym zapaleniu stawów – doświadczenia amerykańskie. Lupus 1996; 5 (suplement 1): S41-4.
15. van der Heijde DM, van Riel PL, Nuver-Zwart IH, et al. Wpływ hydroksychlorochiny i sulfasalazyny na progresję uszkodzenia stawów w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Lancet 1989; 1: 1036-8.
16. Levy GD, Munz SJ, Paschal J i wsp. Występowanie retinopatii hydroksychlorochinowej u 1207 pacjentów w dużej wieloośrodkowej praktyce ambulatoryjnej. Zapalenie stawów & Reumatyzm 1997; 40: 1482-6.
17. Jain R, Lipsky PE. Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów.Medical Clinics of North America 1997; 81: 57-84.
18. Førre O. Radiologiczne dowody modyfikacji choroby u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych cyklosporyną. Wyniki 48-tygodniowego wieloośrodkowego badania porównującego małą dawkę cyklosporyny z placebo. Zapalenie stawów & Reumatyzm 1994; 37: 1506-12.
19. Morand EF, McCloud PI , Littlejohn GO. Analiza tabeli przeżycia 879 epizodów leczenia wolno działającymi lekami przeciwreumatycznymi w środowiskowej praktyce reumatologicznej. J Rheum 1992; 19: 704-8.
20. Wolfe F, Hawley DJ, Cathey MA. Zakończenie wolno działającej terapii przeciwreumatycznej w reumatoidalnym zapaleniu stawów: 14-letnia prospektywna ocena 1017 kolejnych startów. J Rheum 1990; 17: 994-1002.
21. Fries JF, Williams CA. Ramey D, Bloch DA. Względna toksyczność leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby. Zapalenie stawów & Reumatyzm 1993; 36: 297-306.
22. Farr M, Bacon PA. Jak i kiedy należy stosować terapię skojarzoną? Rola leku kotwiczącego. Brit J Rheum 1995; 34 (supl. 2): 100-3.
23. O’Dell JR, Haire C, Erikson N, et al. Skuteczność potrójnej terapii DMARD u pacjentów z RZS z suboptymalną odpowiedzią na metotreksat. J Rheum 1996; 23 (suplement 44): 72-4.