ZNACZENIE NAPADÓW ODCIENNYCH U GRYZONÓW DLA STANU LUDZKIEGO
Chociaż napady odstawienia alkoholu u gryzoni nie stanowią doskonałego modelu napadów odstawiennych u ludzi dostępne dowody wskazują, że modele zwierzęce są ważne pod wieloma względami. Jak wspomniano, większość napadów odstawienia alkoholu u ludzi to uogólnione napady toniczno-kloniczne. Podobnie, różne formy napadów odstawienia alkoholu u gryzoni stanowią uogólnione drgawki. Zarówno u ludzi, jak i gryzoni, szczyt częstości występowania napadów uogólnionych związanych z odstawieniem alkoholu występuje w okresie od 20 do 24 godzin po zaprzestaniu spożywania alkoholu. Oprócz wykazywania wspólnych cech behawioralnych, układy mózgowe leżące u podstaw napadów odstawienia alkoholu u ludzi i gryzoni prawdopodobnie będą podobne u różnych gatunków. W elektroencefalogramie nie obserwuje się korowej aktywności napadowej podczas toniczno-klonicznych napadów alkoholowych wywołanych odstawieniem alkoholu u gryzoni (Hunter i wsp., 1973; Maxson i Sze, 1976). Aktywność epileptopodobna jest również rzadka w elektroencefalogramie rejestrowanym między epizodami napadów toniczno-klonicznych odstawienia alkoholu u ludzi (Sand i in., 2002; Touchon i in., 1981). Brak korowej aktywności epileptycznej między napadami podczas odstawienia alkoholu sugeruje, że napady abstynencyjne mogą nie być inicjowane przez korową nadpobudliwość, ale raczej wynikać z nieprawidłowego funkcjonowania podkorowych sieci neuronowych, które ostatecznie wywołują wyładowania napadowe w korze. Jedną z interesujących sieci neuronalnych jest ścieżka słuchowa pnia mózgu, która jest powiązana z AGS gryzoni (patrz poprzednia dyskusja). Istotnie, donoszono o znaczących nieprawidłowościach w potencjałach wywoływanych słuchowo u ludzi cierpiących na napady odstawienia alkoholu, w tym zwiększoną latencję do fali V, która jest unikalna dla osób cierpiących na napady odstawienia alkoholu (Neiman i in., 1991; Touchon i in., 1984 ). Neurony IC są głównym źródłem fali V w potencjałach wywołanych słuchowo pnia mózgu (Hughes i Fino, 1985), co sugeruje, że nieprawidłowości w funkcjonowaniu neuronów IC mogą przyczyniać się do powstawania napadów odstawienia alkoholu u ludzi, jak uważa się za skrzynia u gryzoni. Rzeczywiście, neurony IC są nie tylko składnikiem sieci neuronalnej napadów odstawienia alkoholu, ale uważa się, że odgrywają one również ważną rolę w innych modelach epilepsji i są uważane za krytyczne miejsce w genezie napadów toniczno-klonicznych, niezależnie od ich etiologii. (Faingold, 1999).
Mechanizmy plastyczności neuronów mogą odgrywać rolę w podatności ludzi i gryzoni na napady alkoholowe. U ludzi liczba detoksykacji, a nie całkowita ilość spożycia alkoholu, najlepiej prognozuje prawdopodobieństwo wystąpienia kolejnych napadów odstawiennych (Ballenger i Post, 1978). Podobnie badania na gryzoniach wykazały, że powtarzające się doznania odstawienia alkoholu zwiększają nasilenie i czas trwania kolejnych napadów z odstawienia. Tak było na przykład w przypadku badania Beckera i Hale’a (1993), w którym dorosłe samce myszy były chronicznie narażone na wdychanie oparów etanolu. Zwierzęta w grupie wielokrotnego wycofywania doświadczyły trzech 16-godzinnych okresów ekspozycji oddzielonych 8-godzinnymi okresami abstynencji; pojedyncza grupa wycofująca otrzymała pojedynczą 16-godzinną sesję ekspozycji na etanol. Nasilenie HIC było znacznie większe w grupie z wielokrotnym odstawieniem niż w grupie z pojedynczym wycofaniem. W dodatkowych badaniach stwierdzono, że myszy doświadczające wielu epizodów abstynencji mają większą podatność na napady wywołane chemokonwulsantami (Becker i wsp., 1998). Ponadto u szczurów wielokrotne epizody abstynencyjne wynikające z przewlekłego leczenia alkoholem sprzyjają szybszemu rozwojowi rozpalania IC, jednocześnie hamując ewolucję ciała migdałowatego i rozpalania hipokampu (Gonzalez i in., 2001; McCown i Breese, 1990). Ta obserwacja dodatkowo potwierdza koncepcję, że układy pnia mózgu obejmujące IC są krytyczne dla inicjacji napadów odstawienia alkoholu, podczas gdy mechanizmy przodomózgowia pośredniczące w napadach „limbicznych” (odpowiednik złożonych napadów częściowych u ludzi) nie odgrywają większej roli, przynajmniej w wywoływaniu tych napadów. Wniosek ten jest zgodny z obserwacjami z badań metabolizmu glukozy w mózgu (patrz poprzednia sekcja zatytułowana Zmiany metaboliczne po odstawieniu alkoholu). U osób nadużywających alkoholu przewlekle wydaje się prawdopodobne, że efekt wielokrotnej detoksykacji przypominający rozpalanie prowadzi do nadpobudliwości w neuronach IC, co dodatkowo predysponuje do napadów z odstawienia (Duka i in., 2004).
Ogólnie rzecz biorąc, różne linie dowodów omówione w tej sekcji potwierdzają pogląd, że mechanizmy neuronalne pośredniczące w toniczno-klonicznym napady padaczkowe u ludzi i gryzoni są podobne.Czy modele zwierzęce reprezentują odpowiednie systemy testowe do oceny czynników przydatnych w leczeniu napadów odstawienia alkoholu u ludzi? Dostępne dane sugerują, że modele mogą być stosowane do identyfikacji środków przydatnych w zapobieganiu napadom odstawiennym, ale mogą istnieć ograniczenia, na co wskazuje słaba zgodność między skutecznością benzodiazepin w modelach a ich zastosowaniem w praktyce klinicznej. . W Stanach Zjednoczonych benzodiazepiny są uważane za leki z wyboru w leczeniu odstawienia alkoholu i zapobieganiu napadom (D „Onofrio i wsp., 1999; Mayo-Smith, 1977). W Europie karbamazepina, chlormetiazol i walproinian są Wykazano, że benzodiazepiny działają ochronnie w niektórych zwierzęcych modelach napadów odstawiennych (Becker i Veatch, 2002; Mhatre i wsp., 2001), chociaż mogą nie wykazywać dużej siły działania (patrz Tabela 4). W rzeczywistości benzodiazepiny generalnie mają niską siłę działania w modelach napadów tonicznych, takich jak test maksymalnego elektrowstrząsu (patrz tabela 4). chociaż leki mogą również powodować paradoksalne pogorszenie (Becker i Veatch, 2002), a nie wszystkie badania dały pozytywne wyniki (Mhatre i wsp., 2001), co wskazuje, że należy zachować ostrożność w stosowaniu benzodiazepin w leczeniu alkenów ohol detoksykacji. Odstawienie alkoholu wiąże się ze zmianami w składzie podjednostek receptorów GABAA, w tym wzrostem ekspresji podjednostki α4, która nadaje wrażliwość na benzodiazepiny (Cagetti i wsp., 2003; Devaud i wsp., 1997; Sanna i wsp., 2003 ). Doświadczenie kliniczne pokazuje, że benzodiazepiny zmniejszają ryzyko nawracających napadów u pacjentów z napadem odstawiennym (D „Onofrio i wsp., 1999), tak że w praktyce nie występuje całkowita oporność na benzodiazepiny. benzodiazepiny, od których nie oczekuje się utraty aktywności, mogą być lepszymi środkami terapeutycznymi. W rzeczywistości chlormetiazol jest dodatnim modulatorem receptorów GABAA, który w przeciwieństwie do benzodiazepin wykazuje wysoką skuteczność we wzmacnianiu receptorów GABAA zawierających podjednostki α4 (Usala et al., Wykazano, że chlormetiazol przejściowo chroni przed napadami odstawiennymi u myszy wycofanych z narażenia na wdychany etanol (Green i in., 1990), a w Europie Środkowej lek ten stanowi standard opieki w ostrym leczeniu odstawienia alkoholu (Majumdar, 1990; Morgan, 1995). Warto spekulować, że chlormetiazol może przewyższać benzodiazepiny w leczeniu odstawienia alkoholu w wyniku jego działania jako modulatora izoform receptora GABAA niewrażliwych na benzodiazepiny.
Karbamazepina może zmniejszać głód alkoholu po odstawieniu, ale istnieje niewiele dowodów na to, że zapobiega napadom drgawkowym i majaczeniu. W rzeczywistości karbamazepina była nieaktywna w blokowaniu HIC związanego z odstawieniem alkoholu u myszy (Grant i wsp., 1992) i tylko bardzo wysokie dawki były w stanie zahamować AGS związane z odstawieniem u szczurów (Chu, 1979). Co ciekawe, u ludzi fenytoina nie jest skuteczna w ochronie przed nawrotem napadów odstawienia alkoholu (Rathlev i wsp., 1994). Dlatego model zwierzęcy wykazuje dobrą zgodność z doświadczeniem klinicznym. Walproinian ma również pewne działanie ochronne przed HIC związanym z odstawieniem alkoholu u myszy (Goldstein, 1979), a topiramat może również chronić przed zwiększoną podatnością na napady u szczurów zależnych od etanolu (Cagetti i wsp., 2004). Rośnie zainteresowanie potencjałem gabapentyny jako leczenia odstawienia alkoholu, o ile zachęcające wyniki uzyskano w kilku małych badaniach klinicznych (Bonnet i in., 1999; Bozikas i in., 2002; Myrick i in., 1998; Rustembegovic i wsp., 2004; Voris i wsp., 2003). Badania na zwierzętach potwierdzają, że gabapentyna ma działanie ochronne przed napadami z odstawienia etanolu. Na przykład u myszy poddawanych odstawieniu alkoholu gabapentyna w dawkach od 50 do 100 mg / kg zmniejszyła częstość występowania AGS (Watson i wsp., 1997). Wigabatryna może być również przydatna przy odstawianiu alkoholu, ale dane z badań na zwierzętach nie są jeszcze dostępne (Stuppaeck et al., 1996).