FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Farmakokinetyka i metabolizm leków
Wchłanianie
Biodostępność po podaniu doustnym
Maksymalne stężenie cefdiniru w osoczu występuje od 2 do 4 godzin po podaniu dawki w kapsułce lub zawiesinie. Stężenia cefdyniru w osoczu zwiększają się wraz z dawką, ale wzrosty są mniej proporcjonalne do tandozy od 300 mg (7 mg / kg) do 600 mg (14 mg / kg). Po podaniu zawiesiny zdrowym dorosłym osobom biodostępność cefdiniru wynosi 120% w stosunku do kapsułek. Szacunkowa biodostępność cefdiniru w kapsułkach wynosi 21% po podaniu dawki 300 mg kapsułki i 16% po podaniu dawki 600 mg. Szacunkowa całkowita biodostępność zawiesiny cefdiniru wynosi 25%. Wykazano, że cefdinir zawiesina doustna o mocy 250 mg / 5 ml jest biorównoważna z mocą 125 mg / 5 ml u zdrowych dorosłych na czczo.
Wpływ pokarmu
Cmax i AUC cefdinir z kapsułek zmniejsza się odpowiednio o 16% i 10% w przypadku podawania z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu. U dorosłych, którym podawano zawiesinę doustną 250 mg / 5 ml z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu, Cmax i AUC cefdiniru są zmniejszone odpowiednio o 44% i 33%. Skala tego zmniejszenia prawdopodobnie nie będzie istotna klinicznie, ponieważ badania bezpieczeństwa i skuteczności zawiesiny doustnej u dzieci przeprowadzono bez przyjmowania pokarmu. Dlatego cefdinir można przyjmować niezależnie od posiłków.
Cefdinir w kapsułkach
Przedstawiono stężenia cefdiniru w osoczu i wartości parametrów farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki 300 i 600 mg cefdiniru dorosłym osobom dorosłym. w poniższej tabeli:
Średnie (± SD) wartości parametrów farmakokinetycznych cefdiniru w osoczu po podaniu kapsułek pacjentom dorosłym
| Dawka | Cmax (μg / ml) | tmax (hr) | AUC (μg • godz. / ml) |
| 300 mg | 1,6 (0,55) | 2,9 (0,89) | 7,05 (2,17) |
| 600 mg | 2,87 (1,01) | 3 (0,66) | 11,1 (3,87) |
Zawiesina cefdinir
Stężenia cefdiniru w osoczu i wartości parametrów farmakokinetycznych po podaniu cefdinir w pojedynczej dawce doustnej 7- i 14 mg / kg mc. dzieciom (w wieku od 6 miesięcy do 12 lat) przedstawiono w poniższej tabeli:
Średnie (± odchylenie standardowe) Cefdinir w osoczu Wartości parametrów farmakokinetycznych po podaniu zawieszenia dla pacjentów pediatrycznych
| Dawka | Cmax (μg / ml) | tmax (hr) | AUC (μg • godz. / ml) |
| 7 mg / kg | 2,3 (0,65) | 2,2 (0,6) | 8,31 (2,5) |
| 14 mg / kg | 3,86 (0,62) | 1,8 (0,4) | 13,4 (2,64) |
Wielokrotne dawkowanie
Cefdinir nie kumuluje się w osoczu po podaniu raz lub dwa razy dziennie osobom z prawidłową czynnością nerek.
Dystrybucja
Średnia objętość dystrybucji (Vdarea) cefdiniru u dorosłych pacjentów wynosi 0,35 l / kg (± 0,29); u dzieci (w wieku od 6 miesięcy do 12 lat) cefdinir Vdarea wynosi 0,67 l / kg (± 0,38). Cefdinir w 60% do 70% wiąże się z białkami osocza zarówno u dorosłych, jak iu dzieci; Wiązanie jest niezależne od stężenia.
Blister skórny
Tkanka migdałkowa
U dorosłych pacjentów poddawanych selektywnej operacji Dawki 600 mg wynosiły 0,25 (0,220,46) i 0,36 (0,22-0,80) μg / g. Średnie stężenia w tkance migdałków wynosiły 24% (± 8) odpowiadających im stężeń w osoczu.
Tkanka zatoki
U dorosłych pacjentów poddawanych selektywnej operacji zatoki szczękowej i sitowej, odpowiednie średnie stężenia w tkankach zatoki zanikowej 4 godziny po podaniu pojedynczych 300 i 600 mg dawek wynosiło < 0,12 (< 0,12-0,46) i 0,21 (< 0,12-2,0) μg / g. Stężenia w tkankach Meansinus wynosiły 16% (± 20) odpowiednich stężeń osocza.
Tkanka płucna
Płyn ucha środkowego
U 14 pacjentów pediatrycznych z ostrym bakteryjnym zapaleniem ucha środkowego, odpowiednie średnie stężenia cefdiniru w płynie ucha środkowego 3 godziny po podaniu pojedynczej dawki 7- i 14-mg / kg wynosiły 0,21 (< 0,09-0,94) i 0,72 (0,14-1,42) μg / ml. Średnie stężenia płynu w uchu środkowym wynosiły 15% (± 15) odpowiednich stężeń w osoczu.
Płyn mózgowo-rdzeniowy
Dane dotyczące przenikania cefdyniru do płynu mózgowo-rdzeniowego człowieka nie są dostępne.
Metabolizm i wydalanie
Cefdinir nie jest w znacznym stopniu metabolizowany. Aktywność jest głównie spowodowana lekiem macierzystym. Cefdinir jest wydalany głównie przez wydzielanie renale ze średnim okresem półtrwania w osoczu (t½) wynoszącym 1,7 (± 0,6) godziny U zdrowych osób z prawidłową czynnością nerek klirens nerkowy wynosi 2,0 (± 1,0) ml / min / kg, a pozorny po podaniu doustnym klirens wynosi 11,6 (± 6,0) i 15,5 (± 5,4) ml / min / kg odpowiednio po dawkach 300 i 600 mg. Średni procent dawki odzyskanej w postaci niezmienionej w moczu po dawkach 300 i 600 mg wynosi odpowiednio 18,4% (± 6,4) i 11,6% (± 4,6). Klirens cefdiniru jest zmniejszony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz Specjalne populacje – pacjenci z niewydolnością nerek).
Ponieważ wydalanie nerkowe jest główną drogą eliminacji, dawkę należy dostosować u pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych hemodializie ( patrz DAWKOWANIE I ADMINISTRACJA).
Specjalne populacje
Pacjenci z niewydolnością nerek
Farmakokinetykę cefdiniru badano u 21 dorosłych pacjentów z różnym stopniem czynności nerek. Zmniejszenie wskaźnika eliminacji cefdyny, pozornego klirensu po podaniu doustnym (CL / F) i klirensu nerkowego były w przybliżeniu proporcjonalne do zmniejszenia klirensu kreatyniny (CLkr). W rezultacie stężenie cefdyniru w osoczu było większe i utrzymywało się dłużej u pacjentów z niewydolnością nerek niż u osób bez niewydolności nerek. U wstrzyknięć z CLcr między 30 a 60 ml / min, Cmax it½ zwiększało się około 2-krotnie, a AUC około 3-krotnie. U pacjentów z CLcr < 30 ml / min, Cmax wzrosło około 2-krotnie, t½ około 5-krotnie, a AUC około 6-krotnie. Zaleca się dostosowanie dawkowania u pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml / min; patrz DAWKOWANIE I PODANIE).
Hemodializa
Farmakokinetykę cefdiniru badano u 8 dorosłych pacjentów poddawanych hemodializie. Dializa (trwająca 4 godziny) usunęła z organizmu 63% cfdiniru i zmniejszyła pozorną eliminację t½ z 16 (± 3,5) do 3,2 (± 1,2) godzin. W tej populacji pacjentów zaleca się dostosowanie dawki (patrz DAWKOWANIE I PODANIE).
Choroby wątroby
Ponieważ cefdinir jest wydalany głównie przez nerki i nie jest w znacznym stopniu metabolizowany, nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie oczekuje się, że w tej populacji będzie konieczne dostosowanie dawki.
Pacjenci w podeszłym wieku
Wpływ wieku na farmakokinetykę cefdyniru po podaniu pojedynczej dawki 300 mg oceniono u 32 osób w wieku od 19 do 91 lat. lat. Ekspozycja ogólnoustrojowa na cefdinir była znacznie zwiększona u osób w podeszłym wieku (N = 16), Cmax o 44%, a AUC o 86%. Wzrost ten był spowodowany zmniejszeniem cefdinirclearance. Pozorna objętość dystrybucji również uległa zmniejszeniu, dlatego nie obserwowano zauważalnych zmian w pozornej eliminacji t½ (osoby w podeszłym wieku: 2,2 ± 0,6 godziny vs osoby młode: 1,8 ± 0,4 godziny). Ponieważ wykazano, że klirens cefdyniru nie jest głównie związany ze zmianami w czynności nerek, a nie z wiekiem, pacjenci w podeszłym wieku nie wymagają dostosowania dawkowania, chyba że mają znacznie upośledzoną czynność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml / min, patrz Pacjenci z niewydolnością nerek, powyżej).
Płeć i rasa
Wyniki metaanalizy klinicznej farmakokinetyki (N = 217) wykazały brak istotnego wpływu płci ani rasy na farmakokinetykę cefdiniru .
Mikrobiologia
Mechanizm działania
Podobnie jak w przypadku innych cefalosporyn, bakteriobójcze działanie cefdiniru wynika z hamowania syntezy ściany komórkowej. Cefdinir jest stabilny w obecności niektórych, ale nie wszystkich enzymów β-laktamazy. W rezultacie wiele organizmów opornych na penicyliny i niektóre cefalosporyny jest wrażliwych na tocefdinir.
Mechanizm oporności
Oporność na cefdinir jest głównie wynikiem hydrolizy przez niektóre β-laktamazy, zmianę białek wiążących penicylinę (PBP) i zmniejszona przepuszczalność. Cefdinir jest nieaktywny wobec większości szczepów Enterobacterpp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp., Paciorkowców opornych na penicylinę i gronkowców opornych na metycylinę. Szczepy H. influenzae bez β-laktamazy, oporne na ampicylinę (BLNAR) są zazwyczaj niewrażliwe na cefdinir.
Aktywność przeciwdrobnoustrojowa
Wykazano, że cefdinir jest aktywny przeciwko większości szczepów następujących mikroorganizmy, zarówno in vitro, jak i w infekcjach klinicznych, jak opisano w WSKAZANIA I STOSOWANIE.
Bakterie Gram-dodatnie
Staphylococcus aureus (tylko szczepy wrażliwe na metycylinę)
Streptococcus pneumoniae (penicylina- tylko szczepy wrażliwe)
Streptococcus pyogenes
Bakterie Gram-ujemne
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis
Następujące in vitro dane są dostępne, ale ich znaczenie kliniczne nie jest znane.
Cefdinir wykazuje in vitro minimalne stężenie inhibitorów (MIC) wynoszące 1 μg / ml lub mniejsze w stosunku do (≥ 90%) szczepów następujących mikroorganizmów; Jednak bezpieczeństwo i skuteczność cefdiniru w leczeniu zakażeń klinicznych wywołanych przez te mikroorganizmy nie zostały potwierdzone w odpowiednich i dobrze kontrolowanych badaniach klinicznych.
Bakterie Gram-dodatnie
Staphylococcus epidermidis (metycylina- tylko szczepy wrażliwe)
Streptococcus agalactiae
Streptococci z grupy Viridans
Bakterie Gram-ujemne
Citrobacter koseri
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Metody badania wrażliwości
W miarę dostępności kliniczne laboratorium mikrobiologiczne powinno dostarczać okresowe raporty opisujące regionalny / lokalny profil wrażliwości na potencjalne patogeny szpitalne i pozaszpitalne. Raporty te powinny pomóc lekarzowi w wyborze leku przeciwbakteryjnego do leczenia.
Techniki rozcieńczania
Metody ilościowe służą do określania minimalnych stężeń hamujących (MIC) przeciwdrobnoustrojów. Te wartości MIC zapewniają oszacowanie wrażliwości bakterii na związki przeciwdrobnoustrojowe. Wartości MIC należy określić za pomocą standardowej metody testowej1 (bulion i / lub agar). Wartości MIC należy interpretować zgodnie z kryteriami przedstawionymi w Tabeli 1.
Techniki dyfuzji
Metody ilościowe, które wymagają pomiaru strefowych średnic, również zapewniają powtarzalne szacunki wrażliwości na bakteriato przeciwbakteryjne związki. Wielkość strefy należy określić za pomocą znormalizowanej metody.2 Procedura wykorzystuje krążki papierowe impregnowane 5 mcg cefdiniru w celu zbadania wrażliwości bakterii. Kryteria interpretacji dyfuzji krążkowej przedstawiono w Tabeli 1.
Tabela 1: Kryteria interpretacyjne testu wrażliwości dla Cefdinir
| Microorganismsa | Minimalne stężenie hamujące (mcg / ml) | Średnica strefy (mm) | ||||
| S | I | R | S | I | R | |
| Haemophilus influenzae | ≤ 1 | – | – | ≥ 20 | – | – |
| Haemophilus parainfluenzae | ≤ 1 | – | – | ≥ 20 | – | – |
| Moraxella catarrhalis | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 20 | 17 – 19 | ≤ 16 |
| Streptococcus pneumoniaeb | ≤ 0,5 | 1 | ≥ 2 | – | – | – |
| Streptococcus pyogenes | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 20 | 17 – 19 | ≤ 16 |
| aStreptococci inne niż S. pneumoniae, które są wrażliwe na penicylinę (MIC ≤ 0,12 mcg / ml), można uznać za wrażliwe na cefdinir. bS. pneumoniae, które są wrażliwe na penicylinę (MIC ≤ 0,06 mcg / ml), można uznać za wrażliwe na cefdinir. Izolaty S.pneumoniae badane względem krążka oksacyliny o wielkości 1 μg ze strefami oksacyliny ≥ 20 mm są wrażliwe na penicylinę i można je uznać za wrażliwe na cefdinir. Nie zaleca się badania cefdiniru na izolatach pośrednich na penicylinę lub opornych na penicylinę. Wiarygodne kryteria interpretacji cefdiniru nie są dostępne. |
||||||
Można wydedukować wrażliwość na gronkowca cefdinir z badania penicyliny i cefoksytyny lub oksacyliny. Gronkowce wrażliwe na oksacylinę (cefoksytynę) można uznać za wrażliwe na cefdinir.3
Raport dotyczący wrażliwości wskazuje, że środek przeciwdrobnoustrojowy prawdopodobnie zahamuje wzrost patogenu, jeśli związek przeciwdrobnoustrojowy osiągnie stężenia w miejscu zakażenia konieczne do zahamować wzrost patogenu. Raport „Pośredni” wskazuje, że wynik należy uznać za niejednoznaczny, a jeśli mikroorganizm nie jest w pełni podatny na alternatywne, klinicznie możliwe leki, test należy powtórzyć. Ta kategoria wskazuje na możliwość zastosowania klinicznego w obszarach ciała, w których lek jest skoncentrowany fizjologicznie lub w sytuacjach, w których można zastosować dużą dawkę leku. Ta kategoria również zapewnia strefę buforową, która zapobiega niewielkim niekontrolowanym czynnikom technicznym powodującym poważne rozbieżności w interpretacji. Raport „Oporny” wskazuje, że środek przeciwdrobnoustrojowy prawdopodobnie nie zahamuje wzrostu patogenu, jeśli związek przeciwdrobnoustrojowy osiągnie stężenia zwykle osiągalne w miejscu zakażenia; należy wybrać inną terapię.
Kontrola jakości
Standaryzowane procedury badania wrażliwości wymagają użycia laboratoryjnych kontroli w celu monitorowania i zapewnienia dokładności i precyzji dostaw i odczynników używanych w teście, a także technik przeprowadzania testu przez osobę. 1,2,3 Standardowy proszek cefdinir powinien zapewniać następujący zakres wartości MIC, jak podano w Tabeli 2. W przypadku techniki dyfuzji z użyciem krążka 5 mcg należy spełnić kryteria z Tabeli 2.
Tabela 2: Dopuszczalna jakość Zakresy kontroli dla Cefdinir
Badania kliniczne
Bakteryjne zapalenie płuc nabytego w społeczności
W kontrolowanym, podwójnie ślepym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży przeprowadzonym w USA, cefdinir dwa razy na dobę porównano z cefaklorem 500 mg trzy razy na dobę. Stosując ścisłe kryteria oceny i mikrobiologiczne / kliniczne kryteria odpowiedzi 6 do 14 dni po terapii, uzyskano następujące wskaźniki wyleczenia klinicznego, przypuszczalne wskaźniki eradykacji mikrobiologicznej i wyniki statystyczne:
Amerykańskie wspólnotowe badanie zapalenia płuc Cefdinir vs Cefaclor
W drugim kontrolowanym, zaślepionym przez badacza badaniu z udziałem osób dorosłych i młodzieży, przeprowadzonym głównie w Europie, cefdinir BID porównywano z amoksycyliną / klawulanianem 500/125 mg trzy razy na dobę Stosując ścisłe kryteria oceny i odpowiedzi klinicznej 6 do 14 dni terapii, następujące wskaźniki wyleczenia , przypuszczalne wskaźniki mikrobiologicznego leczenia i wyniki statystyczne:
Badanie zapalenia płuc nabytego przez Wspólnotę Europejską Cefdinir vs amoksycylina / klawulanian
Paciorkowcowe zapalenie gardła / zapalenie migdałków
W W czterech kontrolowanych badaniach przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych, cefdinir porównywano z 10-dniowym podawaniem penicyliny u pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci. W dwóch badaniach (w jednym u dorosłych i młodzieży, w drugim u dzieci) porównano 10 dni cefdinir QD lub BID z penicyliną 250 mg lub 10 mg / kg QID. Korzystając ze ścisłej oceny i kryteriów odpowiedzi mikrobiologicznej / klinicznej 5 do 10 dni terapii, uzyskano następujące wskaźniki wyleczenia klinicznego, wskaźniki eradykacji mikrobiologicznej i wyniki statystyczne:
Badania zapalenia gardła / zapalenia migdałków Cefdinir (10 dni) vs penicylina (10 dni)
W dwóch badaniach (jedno z udziałem dorosłych i młodzieży, drugie u dzieci) porównano 5 dni cefdiniru BID z 10 dniami penicyliny 250 mg lub 10 mg / kg QID. Stosując ścisłą ocenę i kryteria mikrobiologiczne / kliniczne odpowiedzi 4 do 10 dni po terapii, uzyskano następujące wskaźniki wyleczenia klinicznego, wskaźniki eradykacji mikrobiologicznej i wyniki statystyczne:
Zapalenie gardła / zapalenie migdałków Badania Cefdinir (5 dni) vs Penicylina (10 dni)
1. Instytut Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych (CLSI). Metody rozcieńczania testów wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe dla bakterii, które rosną tlenowo; Zatwierdzony standard – wydanie dziesiąte. Dokument CLSI M07-A10, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 WestValley Road, Suite 2500, Wayne, Pensylwania 19087, USA.
2. Instytut Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych (CLSI). Standardy wydajności dla testów wrażliwości na dyfuzję krążków przeciwbakteryjnych; Zatwierdzony standard – wydanie dwunaste. Dokument CLSI M02-A12, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 WestValley Road, Suite 2500, Wayne, Pensylwania 19087, USA.
3. Instytut Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych (CLSI). Standardy wydajności dla badania wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe; Dwudziesty piąty dodatek informacyjny, dokument CLSI M100-S25, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pensylwania 19087, USA.
4. Cockcroft DW, Gault MH. Przewidywanie usuwania kreatyniny na podstawie kreatyniny w surowicy. Nephron 1976; 16: 31-41.
5. Schwartz GJ, Haycock GB, Edelmann CM, Spitzer A. Prosta ocena współczynnika filtracji kłębuszkowej u dzieci na podstawie długości ciała i kreatyniny w osoczu. Pediatrics 1976; 58: 259-63.
6. Schwartz GJ, Feld LG, Langford DJ. Proste oszacowanie współczynnika przesączania kłębuszkowego u noworodków urodzonych o czasie w pierwszym roku życia. J Pediatrics 1984; 104: 849-54.