Zmęczenie najlepiej definiuje się jako trudność w inicjowaniu lub podtrzymywaniu wolontariatu i uważa się, że towarzyszy mu pogorszenie wyników. Zmęczenie może być spowodowane wieloma czynnikami, takimi jak stres fizyczny i psychiczny, zaburzenia rytmu dobowego oraz różne choroby. Na przykład po grypie lub innych typach infekcji każdy odczuwa zmęczenie, które może utrzymywać się przez kilka dni lub tygodni. Uważa się, że uczucie zmęczenia jest jednym z sygnałów dla organizmu, aby powstrzymać aktywność fizyczną w celu odzyskania zdrowia. Mechanizm wywoływania uczucia zmęczenia po infekcji wirusowej nie został dobrze poznany. Chociaż kiedyś uważano, że zmęczenie jest spowodowane gorączką, nasze ostatnie badanie na zwierzęcym modelu infekcji wirusowej wykazało, że uczucie zmęczenia nie jest spowodowane gorączką, ale raczej zapaleniem nerwowym tkanki mózgowej (Yamato i wsp., 2014). Badanie metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) u pacjentów z zespołem przewlekłego zmęczenia / mialgic encephalomyelitis wykazało, że aktywacja mikrogleju jest związana z zapaleniem neuronów w mózgu i wskazała, że intensywność sygnałów PET oceniających obecność zapalenia nerwów była związana z ciężkością objawy neuropsychologiczne (Nakatomi i wsp., 2014). Inne badania wykazały, że zapalenie układu nerwowego jest ważnym zdarzeniem wywołującym przewlekłe zaburzenia neurologiczne, w tym chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona i depresję (Song i Wang, 2011; Fan i in., 2014). Dlatego ważne jest zrozumienie mechanizmów regulacyjnych zapalenia układu nerwowego i zapobiegania wejściu w stan przewlekły.
Obwodowa infekcja wirusowa wpływa na ośrodkowy układ nerwowy: infekcje wirusowe, takie jak grypa, powodują wystąpienie ostrego zapalenia i cytokiny prozapalne, w tym interleukina (IL) -1β i / lub cytokiny przeciwwirusowe, w tym interferony (IFN), są wytwarzane przez aktywację receptorów Toll-like (TLR) na obwodzie. Nawet podczas infekcji obwodowych występuje nie tylko gorączka, ale także nienormalne odczucia psychiczne i somatyczne, w tym uczucie zmęczenia, uczucie depresji i zaburzenia poznawcze, a także anoreksja i bóle mięśni i / lub stawów. Uważa się, że cytokiny produkowane obwodowo działają na ośrodkowy układ nerwowy wieloma drogami, jak następuje: (i) makrofagi oponowe, komórki śródbłonka mózgu i okołonaczyniowe komórki mikrogleju; (ii) komórki w narządach okołokomorowych, takich jak organum vasculosum blaszki końcowej i obszar pośladkowy, które nie posiadają funkcjonalnej bariery krew-mózg; oraz (iii) nerwy doprowadzające błędne, które unerwiają jądro jedynego przewodu w pniu mózgu, wysyłając włókna katecholaminergiczne do podwzgórza. Uważa się, że takie aferentne transdukcje sygnałów zapalnych indukują aktywację reagujących immunologicznie komórek, takich jak mikroglej i ekspresja cytokin w mózgu (ryc. 1).
Molekularny mechanizm przejściowej gorączki i tłumienia czynności lokomotorycznej po infekcji wirusowej.
Zahamowanie czynności lokomotorycznej nie jest wywoływane przez cyklooksygenazę-2 (COX-2 ) produkcja związana z gorączką, ale przez zapalenie układu nerwowego, w tym wytwarzanie interleukiny (IL) -1β przez aktywowany mikroglej. Równowaga wytwarzania IL-1β i IL-1ra reguluje rozległość i czas trwania zapalenia układu nerwowego. IFN-a: interferon-a; TLR3: receptor podobny do toll-like 3.
Cytokiny w mózgu hamują spontaniczną aktywność u zwierząt: dootrzewnowe (ip) wstrzyknięcie poliryboinozynowego: kwasu poliryboocydylowego (poli I : C), syntetyczny dwuniciowy RNA, naśladuje infekcję wirusową u zwierząt doświadczalnych. Wstrzyknięty poli I: C jest rozpoznawany przez receptor Toll-like 3 (TLR3), który jest wyrażany w makrofagach, komórkach dendrytycznych i komórkach nabłonka jelit na obwodzie (ryc. 1). TLR3 wykorzystuje cząsteczkę adaptorową receptora Toll-like 1 (TICAM-1), cząsteczkę adaptorową, do aktywacji czynnika regulującego interferon 3 (IRF3) i wzmacniacza jądrowego czynnika kappa-lekkiego łańcucha aktywowanych limfocytów B (NF-κB), dalszych cząsteczek i indukuje produkcję przeciwwirusowych IFN typu I i cytokin zapalnych, takich jak IL-1β, IL-6 i czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-α). Katafuchi i in. donieśli, że obwodowe wstrzyknięcie poli I: C tłumiło dobrowolną aktywność koła biegowego przez ponad tydzień po przejściowej gorączce u szczurów. Wstrzyknięcie poli I: C indukowało przedłużoną regulację w górę mRNA IFN-α w korze mózgowej, hipokampie i obszarach podwzgórza, trwającą dłużej niż tydzień. Katafuchi i in.wykazali również, że IFN-α w mózgu moduluje układ serotoninergiczny poprzez zwiększenie transporterów serotoniny (5-HT), a podawanie agonisty receptora 5-HT1A osłabiło indukowany poli I: C spadek aktywności koła do biegania (Katafuchi et al., 2005). Te obserwacje sugerują, że wytwarzanie IFN-α wywołuje zachowanie podobne do zmęczenia poprzez tłumienie układu serotoninergicznego. Wywołaliśmy również zapalenie nerwów przez dootrzewnowe wstrzyknięcie poli I: C u szczurów, a następnie zbadaliśmy, w jaki sposób powstawało i regulowano zapalenie układu nerwowego. Szczury wykazywały przemijającą gorączkę i przedłużone zahamowanie spontanicznej aktywności przez kilka dni po wstrzyknięciu poli I: C. NS-398, inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2), całkowicie zapobiegał gorączce, ale nie poprawiał spontanicznej aktywności, co wskazuje, że tłumienie spontanicznej aktywności nie było indukowane przez kaskadę arachidonianu, która generowała gorączkę. Zwierzęta wykazywały nadekspresję IL-1β i antagonisty receptora IL-1 (IL-1ra) w mózgu, w tym w korze mózgowej. Zablokowanie receptora IL-1 w mózgu przez wlew rekombinowanej IL-1ra do komór mózgowych (icv) całkowicie zablokowało indukowaną przez poli I: C supresję spontanicznej aktywności i osłabiło amplifikację mózgowej ekspresji IFN-α (ryc. 1).
Równowaga między IL-1β i antagonistą receptora IL-1 kontroluje zachowanie po infekcji wirusowej: IL-1ra należy do rodziny IL-1, która wiąże się z receptorami IL-1, ale nie wywołuje odpowiedzi wewnątrzkomórkowej. Loddick i in. (1997) wykazali, że i.c.v. wstrzyknięcie surowicy odpornościowej anty-IL-1ra pogarsza uszkodzenia mózgu wywołane okluzją tętnicy środkowej mózgu (MCAO) u szczurów, wskazując, że endogenna IL-1ra wykazuje działanie neuroprotekcyjne w mózgu. W naszym badaniu mRNA IL-1ra ulegało nadekspresji w mózgu po wstrzyknięciu poli I: C, a wzór ekspresji w funkcji czasu był podobny do tego dla IL-1β, zwłaszcza w korze mózgowej szczurów. Wykazaliśmy również, że i.c.v. wlew neutralizującego przeciwciała przeciwko IL-1ra znacząco opóźnił powrót do zdrowia po zmniejszonej spontanicznej aktywności wywołanej wstrzyknięciem poli I: C. Wyniki te sugerują, że endogenna IL-1ra w naszym mózgu zapobiega przejściu od ostrego zapalenia do stanu przewlekłego po przejściowej infekcji wirusowej. Dlatego upośledzenie wytwarzania IL-1ra w mózgu może wywoływać przewlekłe zapalenie układu nerwowego, a równowaga wytwarzania IL-1β i IL-1ra w mózgu jest prawdopodobnie zaangażowana w patogenezę zaburzeń neurologicznych. Stawiamy hipotezę, że zlokalizowany wzorzec i różne procesy zapalenia nerwów w ośrodkowym układzie nerwowym powodują zmiany w zaburzeniach neurologicznych.
Możliwość poprawienia przez minocyklinę odczucia zmęczenia wywołanego zapaleniem układu nerwowego: Minocyklina jest półsyntetyczną pochodną drugiej generacji tetracyklina. Minocyklina może być szybko wchłaniana i może przenikać przez barierę krew-mózg. W ostatnim dziesięcioleciu wykazano, że minocyklina wywiera skutki biologiczne inne niż działanie przeciwbakteryjne w eksperymentach z komórkami lub zwierzętami: hamowanie rozpadu bariery krew-mózg poprzez hamowanie produkcji metaloproteinazy macierzy (MMP) -9, łagodzenie uszkodzeń istoty białej w mózgu noworodków szczurów poprzez hamowanie ekspresji IL-1β i TNF-α, neuroprotekcję przed uszkodzeniem niedokrwiennym lub stłuczeniem, osłabienie aktywacji mikrogleju, tłumienie produkcji NOx w hodowanym mikrogleju w warunkach niedotlenienia oraz złagodzenie zachowań przypominających depresję wywołanych przez lipopolisacharydy (Garrido-Mesa i in., 2013). W naszym badaniu wykazaliśmy, że wstępne leczenie minocykliną (20 mg / kg) osłabiło indukowaną przez poli I: C ekspresję IL-1β w mózgu, przejściową gorączkę i spadek aktywności lokomotorycznej u szczurów (Kataoka i wsp., 2013). Ponadto Yasui i in. (2014) niedawno donieśli, że dooponowe podanie minocykliny złagodziło przeczulicę mięśniową i alodynię mechaniczną poprzez zahamowanie aktywacji mikrogleju w rdzeniu kręgowym szczurzego modelu zespołu chronicznego zmęczenia. Obserwacje te sugerują, że zapalenie układu nerwowego jest związane z objawami infekcji wirusowej i / lub zespołu chronicznego zmęczenia.
Chociaż mechanizmy supresyjnego wpływu minocykliny na zapalenie nerwów nie są w pełni poznane, kilka badań klinicznych minocykliny do stosowania w leczeniu przeprowadzono zaburzenia neurologiczne, w tym ostry udar (Kohler i in., 2013). Jednak raporty z niektórych z tych badań klinicznych nie wykazały jeszcze żadnych pozytywnych skutków. Gdy wystąpi ciężkie zapalenie układu nerwowego, jego łatwe stłumienie może być trudne. Rzeczywiście nie mogliśmy wykazać hamującego wpływu minocykliny na zapalenie układu nerwowego po wstrzyknięciu poli I: C szczurom. Aby w pełni wykorzystać jej potencjał terapeutyczny, konieczne jest dalsze zrozumienie mechanizmów molekularnych związanych z działaniem minocykliny na zapalenie układu nerwowego.Kontrolowanie zapalenia neurologicznego przyniesie złagodzenie uczucia zmęczenia i spowolnienia oraz zapobieganie postępowi zaburzeń neurologicznych.
Praca ta była częściowo wspierana przez JST, CREST do YK, specjalne fundusze koordynacyjne na rzecz promocji nauki i Technologia z Ministerstwa Edukacji, Kultury, Sportu, Nauki i Technologii rządu Japonii na rzecz YK oraz w ramach dotacji na badania naukowe z Ministerstwa Edukacji, Kultury, Sportu, Nauki i Technologii rządu Japonii na YK (25460399).