Ponowne podanie lamotryginy po wystąpieniu wysypki skórnej. Połączone badanie otwartych przypadków i metaanaliza | Revista de Psiquiatría y Salud Mental (wydanie angielskie)

Wprowadzenie

Lamotrygina stanowi ważną opcję w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.1 Pacjenci z chorobą afektywną dwubiegunową spędzają blisko 40% swojego życia w fazie depresyjnej, a najważniejsze efekty lamotryginy polegają na zapobieganiu depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.2 Inne zalety lamotryginy to dobra tolerancja, korzystny profil poznawczy i przestrzeganie zaleceń przez pacjenta.3 Profil ten jest szczególnie przydatny w przypadku pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, ze względu na niski wskaźnik przestrzegania zaleceń terapeutycznych.4 Jednak jego stosowanie jest ograniczone ze względu na ryzyko wystąpienia potencjalnie poważnych reakcji dermatologicznych, głównie zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej martwicy naskórka.5 Znane czynniki ryzyka tego typu reakcji obejmują szybkie zwiększanie dawki, równoczesne stosowanie kwasu walproinowego, występowanie w wywiadzie wysypki związanej z lekami przeciwdrgawkowymi, bycie kobietą w wieku poniżej 13 lat.6,7 Po wprowadzeniu ze standardowym stopniowym zwiększaniem dawki i n dawkowania częstość ciężkich reakcji skórnych na lamotryginę zmniejszyła się z 1% do 0,1–0,01% .8 Jednak częstość łagodnych reakcji skórnych nie zmieniła się, pozostając między 8% a 11% .9 Pojawienie się łagodnego wysypka jest problemem dla lekarzy, którzy mają do dyspozycji niewiele alternatyw terapeutycznych skutecznych w leczeniu depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej. Aby uniknąć tego działania niepożądanego, określono szereg środków ostrożności dla pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie lamotryginą, 10 nie byli w stanie zmniejszyć częstości ich występowania, jak wykazano w niedawnym randomizowanym badaniu.11 Przywrócenie leczenia lamotryginą z wolniejszym zwiększaniem dawki to strategia zwykle stosowana, gdy pojawia się wysypka. Zwykle zaczyna się od 5 mg / dzień, o ile jego stosowanie jest klinicznie uzasadnione. Nie ma jednak badań na dużą skalę, które identyfikowałyby konkretne i wiarygodne markery, które pozwoliłyby z góry przewidzieć niepowodzenie lub sukces tej strategii. W niniejszym badaniu wyszczególniono niektóre markery, które przewidują zdarzenia niepożądane przy wznowieniu leczenia lamotryginą po pojawieniu się wysypki. Dokonano tego poprzez badanie otwartych przypadków i przegląd istniejącej literatury.

Seria przypadków

Po okresie wypłukiwania wynoszącym 5 okresów półtrwania z jakimkolwiek wcześniejszym lekiem psychotropowym przyjętym przez uczestnika, rozpoczęto ocenę leczenia lamotryginą. jego skuteczność i tolerancja w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I i II. Uczestnicy byli w wieku od 18 do 57 lat i spełniali kryteria DSM-IV dla choroby afektywnej dwubiegunowej typu I i II. Ponadto znajdowali się w depresyjnej lub mieszanej fazie zaburzenia. Zaburzenie zostało potwierdzone wywiadem klinicznym DSM-IV. Pacjenci uzyskali wartość ≥20 w Skali Hamiltona dla Depresji (17 pozycji) 12 i wartość ≤12 w Skali Oceny Young Mania.13 Kryteria wykluczenia obejmowały posiadanie innej diagnozy z osi I, obecność dużego epizodu depresyjnego trwającego używanie substancji lub zaburzenie uzależnienia (DSM-IV) (z wyjątkiem nikotyny) lub inna klinicznie istotna choroba medyczna. Badanie zostało zatwierdzone przez lokalną komisję etyczną i przeprowadzone zgodnie ze standardami dobrej praktyki klinicznej. Od każdego uczestnika uzyskano świadomą zgodę przed włączeniem go do badania.

Spożywanie benzodiazepin było zabronione w okresie wypłukiwania. Pacjenci z chorobą afektywną dwubiegunową, u których wystąpiła wysypka w ciągu 4 miesięcy po rozpoczęciu leczenia lamotryginą, zostali zidentyfikowani prospektywnie w 2010 r. Na ambulatoryjnym oddziale psychiatrycznym. Aby ocenić nasilenie wysypki, zastosowano 5-stopniową skalę, opartą na intensywności i lokalizacji ogniska (Tabela 1) .14

Na ryc. 1 przedstawiono kilka przykładów zmian wysypkowych według ich nasilenie.W każdym przypadku nasilenie epidemii zestawiono z potencjalnymi korzyściami ze stosowania lamotryginy. Świadomą zgodę uzyskano od każdego z pacjentów uznanych za odpowiednich do ponownego włączenia lamotryginy. Przypadki zmian w stopniu 3–5 wykluczono ze względu na możliwość wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona lub martwicy naskórka. W przypadku zmian łagodnych (stopień 1) podjęto próbę złagodzenia wysypki poprzez zmniejszenie dawki lamotryginy. Jeśli nie było poprawy, lek przerywano i sugerowano możliwość późniejszego wznowienia leczenia. Po ustąpieniu wysypki musiały minąć co najmniej 2 tygodnie, zanim można było podjąć próbę wznowienia leczenia. W tym momencie leczenie rozpoczęto od dawki lamotryginy wynoszącej 5 mg dziennie lub 5 mg co drugi dzień u pacjentów leczonych jednocześnie kwasem walproinowym. Dawkę dobową zwiększano o 5 mg co 2 tygodnie, aż do osiągnięcia dawki 25 mg na dobę, po czym zwiększanie dawki będzie kontynuowane zgodnie z instrukcjami producenta.15 Jeden pacjent nie przestrzegał prawidłowo planu wznowienia leczenia (zwiększanie dawki szybciej niż zalecono) ; niemniej jednak ten pacjent został objęty analizą. Do analizy poprawy po zastosowaniu lamotryginy wykorzystano skalę Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I ).16

Przegląd literatury dotyczącej Badania lub próby ponownego podania lamotryginy

Przeszukano Medline przy użyciu słów kluczowych „lamotrygina” i „wysypka” (n = 240). dostosowanie dawki niż na początku plan (n = 8). Ponadto dokonano przeglądu piśmiennictwa we wskazanych badaniach (n = 4). Oceniono dane pozyskane z wymienionych publikacji, a ogniska choroby sklasyfikowano zgodnie ze skalą przedstawioną w Tabeli 1. Dane uzyskane z tego przeglądu literatury zostały połączone z bieżącymi seriami przypadków w celu utworzenia metaanalizy. Przeprowadzono analizę post hoc, aby ocenić, czy ryzyko wystąpienia wysypki po wznowieniu leczenia lamotryginą po wybuchu epidemii było związane z ciężkością epidemii lub z odstępem czasu między początkową epidemią a ponownym prowokacją.

Wyniki Seria przypadków

Spośród 80 pacjentów leczonych lamotryginą z powodu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I lub II u 15 (18,75%) wystąpiła wysypka skórna w ciągu 2 miesięcy po leczeniu; 10 z tych pacjentów zostało poddanych ponownemu leczeniu lamotryginą. Ponowne wyzwanie dało niekorzystne wyniki u 2 pacjentów: u 1 wystąpiła ciężka wysypka stopnia 4, a u drugiego łuszcząca się wysypka stopnia 3. U żadnego pacjenta nie wystąpił zespół Stevensa-Johnsona ani nekroliza naskórka podczas początkowego leczenia lub ponownego podania lamotryginy (Tabela 2).

Pięciu pacjentów, którzy nie zostali poddani powtórnemu podaniu lamotryginy, samoistnie wyzdrowiało z wysypki po zmniejszeniu dawki (n = 1), po zmianie na inny lek (n = 2) lub po odmowie kontynuowania leczenie (n = 1). Nasilenie wysypki u pacjentów poddanych ponownemu prowokacji wahało się między 1. a 2. stopniem (średnia = 1,75). Dwóch pacjentów, u których wykonano ponowną prowokację z działaniami niepożądanymi, miało wysypkę 3. stopnia. Co więcej, po ponownym podaniu ponownie wystąpiły potencjalnie ciężkie pęcherzowe wysypki skórne na plecach i twarzy, oprócz gorączki, eozynofilii i pęcherzy śluzowych w jamie ustnej, które ustąpiły po leczeniu kortykosteroidami i odstawieniu lamotryginy. Spośród pacjentów, którzy zostali poddani ponownej próbie, 37,5% zgłosiło później poprawę. Pacjenci ci uzyskali również wyniki 1 i 2 (poprawa i znaczna poprawa) w stosunku do wartości wyjściowej po ponownym podaniu lamotryginy w metaanalizie.

Odzyskaliśmy 69 przypadków wyodrębnionych z 12 publikacji, w których powtórne podanie lamotryginy przeprowadzono po wysypce (tab. 3). 17–22

W 18% przypadków po wznowieniu leczenia wystąpiła reakcja skórna. Przerwanie leczenia spowodowało ustąpienie tych reakcji, ale nie zgłoszono żadnych ciężkich reakcji stopnia 4. lub 5, które sugerowałyby zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczną martwicę naskórka. Większość z nich to przypadki retrospektywne lub prospektywne, przy czym 4 z nich to pojedyncze przypadki.19,21,23,24 W 30% przypadków przywrócono lamotryginę w dawce wyższej niż 5 mg / dobę, ze względu na początkowo wysokie wartości w dawki początkowe większe niż 200 mg / dobę w pierwszym tygodniu. Odsetek pozytywnych wyników w tych przypadkach nie różnił się od tego, który stwierdzono po ponownym podaniu dawki 5 mg / dobę (odpowiednio 83% vs 89%). Za pomocą analizy post hoc zbadano zależność między ryzykiem wystąpienia wysypki podczas ponownej próby a odstępem czasu oczekiwania, a także między ryzykiem a początkowym nasileniem wysypki. Obejmuje to wcześniej opublikowane przypadki, które były odpowiednie do analizy, uzyskane z przeglądu literatury (n = 26 dla ciężkości, n = 48 dla odstępu). Odsetek pozytywnych wyników w przypadku ponownej prowokacji po łagodnej wysypce (stopień 1) wynosił 100%. W przypadku wysypek stopnia 2 i 3 wskaźniki nawrotów były do siebie podobne (odpowiednio 31,25% i 33,3%). Początkowa wysypka 3. stopnia miała 66,7% wskaźnik nawrotów (Tabela 4).

2 obecne przypadki, które przeszły ponowną próbę po wysypce 3 stopnia, nie wykazały korzystnych zmian. Zamiast tego pojawiła się cięższa wysypka z pęcherzami na plecach, twarzy i jamie ustnej, która ustąpiła po zaprzestaniu leczenia przez 2 pacjentów.

Odnośnie związku między nawrotem wysypki podczas ponownej próby a odstępem między przerwaniem leczenia i wznowieniu leczenia lamotryginą wyniki wskazywały, że im krótszy odstęp, tym większe ryzyko nawrotu (ryc. 2).Efekt ten stał się szczególnie istotny, gdy lamotrygina została przywrócona w czasie krótszym niż 2 tygodnie, w porównaniu do przywrócenia po 4 tygodniach (46% vs 2%, P = 0,001) (Tabela 5).

Dyskusja

Wyniki niniejszego badania potwierdziły pomysł miareczkowania ponownego podania lamotryginy po wysypce przy użyciu niższych dawek. W przypadku reakcji skórnych stopnia 1 ostatnią dawkę można było zmniejszyć o 25–50 mg, monitorując do czasu ustąpienia wysypki. Następnie miareczkowanie można było kontynuować, zwiększając dawki, aż do osiągnięcia stabilizacji klinicznej. Jeśli wysypka nie ustąpiła, można odstawić lamotryginę i powtórzyć dawkę w wolniejszym tempie po upływie 4-6 tygodni bez pojawienia się wysypki skórnej. W przypadku wysypki skórnej stopnia 2, można postępować zgodnie z poprzednim planem z większymi środkami ostrożności dotyczącymi utrzymywania się reakcji skórnej. W przypadku cięższych wysypek (takich jak 3. lub 4. stopień) nie zaleca się ponownej prowokacji, co wykazano w przypadku 2 pacjentów ze słabym rozwojem w niniejszym badaniu. Analizy post hoc sugerują, że odczekanie 4–6 tygodni po ustąpieniu wysypki, przed wznowieniem leczenia lamotryginą, jest opcją zapewniającą większe bezpieczeństwo w porównaniu z mniej konserwatywnymi raportami.10 Jeśli kontynuowanie leczenia lamotryginą jest konieczne pomimo utrzymywania się wysypki, mogą zdecydować się na łączenie lamotryginy z riluzolem23 lub walproinianem.19,25 Riluzol i lamotrygina hamują działanie glutaminianu poprzez blokowanie kanałów sodowych. Pierwszy z nich badano w opornej depresji i jako substytut lamotryginy po ciężkiej wysypce. Połączenie lamotryginy i inhibitora enzymu umożliwia obniżenie poziomu lamotryginy przy zachowaniu jej terapeutycznej skuteczności. Inną alternatywą, którą można by zastosować przed odstawieniem lamotryginy w przypadku wysypki, jest konsultacja z dermatologiem mającym doświadczenie w tego typu wybuchach, po rozsądnym czasie 48–72 godzin. Jeśli jednak konsultacja zostanie jeszcze bardziej opóźniona, pacjentowi grozi zaostrzenie zmian wysypkowych. W tym momencie zaleca się, aby pacjent skorzystał z innych alternatyw, takich jak wznowienie leczenia w niższej dawce lub przerwanie leczenia i wznowienie 2–4 tygodnie później. Jeśli chodzi o leczenie wysypek kortykosteroidami, mogą one pogarszać depresyjny lub mieszany stan choroby afektywnej dwubiegunowej, dlatego zaleca się unikanie ich w jak największym stopniu 26

Informacje etyczne

Ochrona ludzi i zwierząt. Autorzy oświadczają, że zastosowane procedury są zgodne ze standardami etycznymi komisji odpowiedzialnej za doświadczenia na ludziach i są zgodne ze Światowym Stowarzyszeniem Lekarzy i Deklaracją Helsińską. Poufność danych. Autorzy oświadczają, że postępowali zgodnie z protokołami swojego ośrodka pracy w zakresie publikacji danych pacjentów oraz że wszyscy pacjenci objęci badaniem otrzymali wystarczające informacje i wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu. Prawo do prywatności i świadomej zgody. Autorzy oświadczają, że w tym artykule nie pojawiają się żadne dane pacjentów.

Konflikt interesów

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.