Przegląd 23 pacjentów dotkniętych zespołem sztywnego mężczyzny: kliniczny podział na zespół sztywnego tułowia (mężczyzna), zespół sztywnych kończyn i postępujące zapalenie mózgu i rdzenia ze sztywnością | Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

Wyniki

Do analizy włączono łącznie 23 pacjentów. Po przeglądzie okazało się, że tych pacjentów można podzielić na dwie grupy: pacjentów z postępującym zapaleniem mózgu i rdzenia kręgowego ze sztywnością, ostrą lub podostrą chorobą prowadzącą do śmierci w ciągu 1 roku oraz pacjentów z przewlekłym przebiegiem. Drugą grupę podzielono dalej na tych, u których dominowała sztywność i skurcze w mięśniach osiowych (szyi, tułowia i proksymalnej kończyny dolnej) oraz tych, u których w jednej lub kilku dystalnych kończynach dominowała sztywność i skurcze do czasu ich pierwsza ocena (od 3 miesięcy do 4 lat po wystąpieniu choroby). W praktyce rozróżnienie było względnie bezwzględne, a tylko dwóch z 13 pacjentów ze sztywnymi kończynami miało jakiekolwiek oznaki sztywności osiowej. U jednego z tych pacjentów trudności osiowe były opóźnione o kilka lat, a u obu zostały przyćmione sztywnością dystalną i skurczem do czasu pierwszej oceny. Pacjenci ze sztywnością osiową spełniali kryteria Lorisha i wsp. Rozpoznania zespołu sztywnego mężczyzny, z wyjątkiem odpowiedzi na leczenie, której nie uważamy za bezwzględny warunek wstępny rozpoznania7. opisali Brown i wsp.4 Nazywamy to zespołem sztywnej kończyny.

CECHY KLINICZNE

Nie było wyraźnych różnic w rozkładzie płci ani wieku pacjentów ze sztywnością osiową lub dystalną (Tabela 1). Czas trwania choroby (od 1 do 19 lat) również nieznacznie się różnił między tymi dwiema grupami, chociaż pacjenci z postępującym zapaleniem mózgu i rdzenia ze sztywnością szybko ulegali jego zaburzeniu, obaj umierali w ciągu kilku tygodni od wystąpienia pierwszych objawów sztywności.

Prezentowane cechy tych różnych zaburzeń były prawie całkowicie zgodne z różnicą rozkładu sztywności w badaniu . Dlatego siedmiu na ośmiu pacjentów ze sztywnością osiową i zespołem sztywnego mężczyzny skarżyło się na sztywność i bolesne skurcze dolnej części pleców z pewnym zajęciem proksymalnych nóg i związaną z tym trudnością w chodzeniu. Pierwotnym objawem u jednego pacjenta z tej grupy była sztywność całej nogi, ale już w momencie pierwszej oceny obraz kliniczny zdominował wyraźne zajęcie mięśni przykręgosłupowych i brzusznych. Z kolei początkową dolegliwością u pacjentów ze sztywnością dystalną (zespół sztywnej kończyny) była sztywność i bolesny skurcz kończyny, zwykle łydki i stopy, z trudnościami w chodzeniu. Skurcze we wszystkich grupach mogą być spontaniczne, odruchowe lub sprowokowane dobrowolnym działaniem. Chociaż skurcze mogą mieć gwałtowny charakter, szczególnie u pacjentów ze sztywnością dystalną, żaden z pacjentów nie miał uogólnionych szarpnięć mioklonicznych.

Wszyscy oprócz jednego pacjenta ze sztywnością osiową mieli przesadną lordozę lędźwiową, ale żaden z nich nie miał ustalonych nieprawidłowości postawa dystalnej kończyny. Z drugiej strony, to ostatnie było powszechnym odkryciem wśród osób ze sztywnością dystalną. U dwóch pacjentów w tej grupie zajęto raczej dystalną rękę niż nogę. U jednego pacjenta ze sztywnością dystalną, lecz z wczesnym objawowym zajęciem mięśni tułowia, hiperlordoza lędźwiowa była związana dopiero po 3–4 latach od zajęcia kończyny dolnej. W innym przypadku zajęcia mięśni tułowia ze sztywnością dystalną objawy te rozwinęły się 16 lat po rozpoczęciu choroby. Postępujące zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego ze sztywnością rozpoczęło się od zajęcia opuszki. W ciągu kilku dni lub tygodni kończyny, a następnie mięśnie tułowia zostały zaatakowane.

Historia naturalna była inna w trzech grupach. Pacjenci ze sztywnością osiową (zespół sztywnego mężczyzny) wydawali się postępować, a następnie stabilizować się po miesiącach lub latach. Z kolei siedmiu pacjentów ze sztywnością dystalną (zespołem sztywnej kończyny) przeszło bardziej nawracający i ustępujący przebieg. Większość pacjentów miała izolowaną sztywność i skurcze kończyn dolnych przez kilka lat, ale z czasem u około trzech czwartych pacjentów wystąpiło zajęcie kończyny górnej, u połowy wystąpiły łagodne zaburzenia zwieracza (częste oddawanie moczu, nagłe parcie i sporadyczne nietrzymanie moczu) oraz u prawie 40% wystąpiły objawy lub oznaki zaburzeń pnia mózgu (często przemijające). Średni okres przed zajęciem kończyn górnych, zwieraczy lub pnia mózgu wynosił odpowiednio 3, 5 i 2 lata. Pacjenci ze sztywnością dystalną stają się z czasem bardziej niepełnosprawni, a sześciu pacjentów zostaje przykutych do wózka inwalidzkiego po średnio 3,5 roku, pomimo leczenia.Natomiast żaden z pacjentów z przewlekłą sztywnością osiową (zespołem sztywnego mężczyzny) nie został przykuty do wózka inwalidzkiego. U żadnego z pacjentów ze sztywnością osiową lub dystalną nie wystąpiły żadne oznaki nowotworu złośliwego.

WYNIKI BADAWCZE

Nie było istotnych różnic w rutynowych badaniach hematologicznych i biochemicznych krwi, z wyjątkiem obecności cukrzycy u trzech pacjentów ze sztywnością osiową (zespół sztywnego mężczyzny; tabela 2). Wszyscy pacjenci z wyjątkiem jednego ze sztywnością osiową mieli w surowicy przeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GAD) wraz z szeregiem innych autoprzeciwciał (w tym przeciwciał przeciwko komórkom wysepek, mikrosomalnym tarczycy, komórkom okładzinowym żołądka i mięśniom gładkim). Z drugiej strony, większość pacjentów ze sztywnością dystalną (zespół sztywnej kończyny) miała ujemne wyniki przeciwciał anty-GAD. Dwóch pacjentów, u których obecne były przeciwciała anty-GAD, było nie do odróżnienia od innych pacjentów z dystalną sztywnością. Pacjenci ze sztywnością dystalną mieli również znacznie mniejszą częstość występowania innych autoprzeciwciał.

Tylko ponad połowa pacjentów ze sztywnością osiową (zespół sztywnego mężczyzny) miała oligoklonalne prążki ograniczone do płynu mózgowo-rdzeniowego, podczas gdy tylko 17% pacjentów ze sztywnością dystalną (zespół sztywnej kończyny) miało takie prążki w CSF. Pacjent z indeksem z postępującym zapaleniem mózgu i rdzenia kręgowego ze sztywnością miał nieprawidłowy CSF od początku zespołu sztywności, a wraz z postępem choroby pojawiały się również nieprawidłowości w płynie mózgowo-rdzeniowym ze zwiększającą się limfocytozą i utrzymującymi się prążkami oligoklonalnymi ze zwiększonym stężeniem białka.

U zdecydowanej większości pacjentów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości w badaniu MRI. U pozostałych pacjentów nieprawidłowościami mózgu były jedno lub kilka nieswoistych zmian istoty białej (n = 3), stwardnienie mezjalne skroniowe u młodego pacjenta z padaczką6 oraz atrofia ogólna (n = 1). Jedyny nieprawidłowy rezonans magnetyczny kręgosłupa wystąpił u 37-letniej kobiety ze sztywnością dystalną, u której stwierdzono rozproszone zmiany istoty białej w obrębie rdzenia szyjnego. Natura tych nieprawidłowości nie była jasna, ale jej centralny czas przewodzenia motorycznego i somatosensoryczne potencjały wywołane (SEP) kończyn były w normie.

Rutynowa neurofizjologia obwodowa nie wykazała żadnych objawów neuropatii ani problemów nerwowo-mięśniowych; konkretnie, żaden z pacjentów nie miał żadnych objawów neuromiotonii. Pacjent ze wskaźnikiem z postępującym zapaleniem mózgu i rdzenia ze sztywnością miał obfite odnerwienie we wszystkich czterech kończynach. Centralny czas przewodzenia motorycznego, SEP z kończyn dolnych i wzrokowo wywołane odpowiedzi były nieprawidłowe tylko u jednego pacjenta.

Wszyscy pacjenci ze sztywnością osiową (zespół sztywnego mężczyzny) mieli ciągłą aktywność jednostek motorycznych w mięśniach przykręgosłupowych odcinka lędźwiowego z czego połowa ma dodatkową ciągłą aktywność jednostek motorycznych w bliższych kończynach dolnych. Z kolei tylko czterech pacjentów (31%) ze sztywnością dystalną (zespół sztywnej kończyny) miało ciągłą aktywność jednostek motorycznych w mięśniach przykręgosłupowych, podczas gdy ciągłą aktywność jednostek motorycznych rejestrowano dystalnie w chorej nodze lub ramieniu u wszystkich pacjentów. Ciągła aktywność jednostek motorycznych miała tendencję do segmentacji u połowy pacjentów ze sztywnością dystalną. Odruchy skórno-mięśniowe z nerwu piszczelowego przy stawie skokowym były praktycznie zawsze nieprawidłowe w obu grupach z przewlekłą sztywnością. Podobnie około dwie trzecie pacjentów w każdej grupie miało odruchowe skurcze wywołane nieoczekiwanymi bodźcami słuchowymi. Jednak natura aktywności EMG zarejestrowanej podczas czynności i skurczów wywołanych odruchami służyła do rozróżnienia między dwiema grupami (ryc. 1). U pacjentów ze sztywnością osiową (zespół sztywnego mężczyzny) wyładowanie EMG było nie do odróżnienia od normalnego wzorca interferencji, ale u trzech czwartych pacjentów ze sztywnością dystalną (zespół sztywnej kończyny) EMG było nieprawidłowo podzielone na segmenty, składające się ze zgrupowanych wyładowań wielu motorycznych jednostek (często zaostrzenie spoczynkowego wzorca wydzielania). Powtarzające się impulsy EMG były nieregularne u wszystkich z wyjątkiem trzech pacjentów.

ODPOWIEDŹ NA TERAPIĘ

Pacjent z indeksem z postępującym zapaleniem mózgu i rdzenia ze sztywnością nie wykazał żadnej odpowiedzi na wysokie dawki baklofenu i diazepam, a także dożylnie w dużych dawkach metyloprednizolon, dożylne immunoglobuliny i wymianę osocza. Drugi pacjent wymagał diamorfiny w celu opanowania bolesnych skurczów.

Sztywność i skurcze zareagowały na połączenie baklofenu i diazepamu u wszystkich pacjentów z sztywnością osiową (zespół sztywnego mężczyzny) z wyjątkiem jednego. pacjent z ujemnymi przeciwciałami anty-GAD. Mobilność poprawiła się u połowy pacjentów, a efekty leczenia utrzymywały się w czasie. Natomiast dwóch pacjentów ze sztywnością dystalną (zespół sztywnej kończyny) nie zareagowało na żaden z leków ani na oba leki, a siedmiu miało tylko częściową odpowiedź. Mobilność poprawiła się tylko u jednej czwartej pacjentów ze sztywnością dystalną.

Rola immunosupresji była mniej jasna. Pięciu pacjentów ze sztywnością dystalną (zespół sztywnej kończyny) było leczonych doustnymi lub dożylnymi steroidami i tylko jeden zgłosił niewielką korzyść, a inny pacjent opisał wyraźne pogorszenie. Jeden z dwóch pacjentów ze sztywnością osiową leczonych steroidami odniósł niewielką korzyść, a drugi nie zgłosił żadnej istotnej zmiany w jego stanie. Dwóch pacjentów ze sztywnością osiową (zespół sztywnego mężczyzny) leczonych wymianą osocza nie zgłosiło żadnych korzyści, podczas gdy jeden pacjent leczony dożylną immunoglobuliną zareagował dramatycznie.5 Te metody leczenia nie były wypróbowane u pacjentów ze sztywnością dystalną (zespół sztywnych kończyn).

WNIOSKI PATOLOGICZNE U PACJENTA Z POSTĘPUJĄCEGO ZAPALENIE MÓZGU I SZTYWNOŚCI

Tylko jeden pacjent zgłosił się na sekcję zwłok. Oba płuca były przekrwione z nieregularną konsolidacją podstawną, co potwierdziło, że odoskrzelowe zapalenie płuc jest bezpośrednią przyczyną śmierci. Dokładne badanie nie ujawniło utajonej złośliwości. Mózg ważył 1490 g i nie wykazywał atrofii ani nieprawidłowości strukturalnych. Histologicznie występowało przewlekłe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, szczególnie ciężkie w oponach oponowo-rdzeniowych pokrywających pień mózgu i rdzeń kręgowy. Istnieją również dowody na rumieniowe podostre zapalenie polioencephalitis z częstymi mankietami dojrzałych limfocytów okołonaczyniowych (mieszane limfocyty T i B), komórki plazmatyczne i makrofagi, a także neuronofagię, guzki mikrogleju i rozlaną aktywację mikrogleju z towarzyszącą znaczną astrogliozą (ryc. 2) . W konsekwencji wystąpiła zmienna utrata neuronów w dotkniętych obszarach. W półkulach mózgowych proces encefalityczny był najsilniejszy w istocie szarej przyśrodkowego płata skroniowego, w tym w hipokampie i ciele migdałowatym, przednim zakręcie obręczy i korze wyspowej oraz w istocie szarej wzgórza występowały podobne, choć mniej poważne zmiany, podwzgórze, podwzgórze obejmujące ciałka sutkowate, skorupę, gałkę bladą i jądro podstawne Meynerta. Pień mózgu wykazywał rozległe zajęcie: istota szara okołowierzchołkowa, trzecie jądro nerwowe, jądro czerwone i istota czarna zostały zaatakowane w śródmózgowiu oraz zajęła istota szara okołowierzchołkowa, loci coerulei, jądro centralne wyższe, jądro środkowe ust, wyrostek griseum pontis supralemniscalis, a griseum pontis było widoczne w moście. Rdzeń był również jednym z obszarów anatomicznych, które były najbardziej dotknięte i zaobserwowano, że zarówno guzki mikrogleju, jak i mankiety limfocytów okołonaczyniowych w znacznym stopniu wpływają na istotę szarą znajdującą się pod czwartą komorą. Zaangażowane struktury obejmowały jądro hipoglossalne, grzbietowe jądro ruchowe dziesiątego nerwu czaszkowego, środkowe jądro przedsionkowe i boczne jądro klinowe. Ponadto zaatakowano rdzeniową formację siateczkową i dolną oliwkę. W dolnej części rdzenia jądro hipoglossalne było stosunkowo słabo dotknięte, podobnie jak jądro łuszczące się i klinowate, a także jądro tractus spinalis trigemini. Móżdżek wykazywał umiarkowaną utratę komórek Purkinjego z zachowaniem komórek koszyczkowych i glejozą oraz mikroglejozą warstwy molekularnej. Guzki mikrogleju stwierdzono w jądrze zębatym móżdżku.

Kilka poziomów reprezentujących odcinek szyjny, piersiowy, lędźwiowy, i badano przewód krzyżowy. Wszystkie główne obszary rdzenia kręgowego wykazywały znaczny wzrost liczby komórek mikrogleju w istocie szarej z częstym tworzeniem się guzków mikrogleju.Komórki rogu przedniego wykazywały ogólnie łagodne zubożenie, a na niektórych poziomach były zaangażowane pośrednio-boczne kolumny komórek. Wyglądało na to, że neurony kolumny Clarke’a zostały zachowane. Częste, dość grube okołonaczyniowe mankiety limfocytarne były obecne w bocznych i tylnych kolumnach na wszystkich poziomach oraz w przedniej kolumnie na niektórych poziomach badanego rdzenia. Istota biała była dobrze zmielinizowana na wszystkich badanych poziomach. Specjalne barwienia dla bakterii i grzybów były ujemne, podobnie jak immunoblamy dla wirusa opryszczki pospolitej, wirusa cytomegalii i Toxoplasma gondii.

Autonomiczne zwoje (zwoje górne szyjki macicy, zwoje współczulne przykręgosłupowe i zwoje trzewne) wykazały zmienne nacieki przewlekłego stanu zapalnego komórki w zwojach, głównie w miejscach okołonaczyniowych i podtorebkowych. Nacieki składały się z limfocytów, komórek plazmatycznych i makrofagów. Ten proces zapalny wydawał się szczególnie wyraźny w zwojach trzewnych, w których obecne były rozproszone nacieki makrofagów, otaczające komórki zwojowe z ogniskową neuronofagią. Zwoje korzeni grzbietowych na poziomie szyjnym i piersiowym ujawniły łagodniejszy, ale podobny obraz zapalny. Trudno było ocenić stopień utraty komórek nerwowych w obrębie tych zwojów obwodowych, ale odnotowano zwiększoną liczbę guzków Nageotte, co wskazuje na ogniskową zubożenie. Jednak korzenie grzbietowe nie wykazały znaczącego ubytku włókien mielinowych. Nerw pośrodkowy wykazał ogniskowe nacieki limfocytarne w endoneurium bez żadnych oznak zwyrodnienia.