Po przejściu na emeryturę z NFL w 1997 roku Crews przeniósł się do Los Angeles, aby rozpocząć karierę aktorską. Od dawna miał ambicję pracy w przemyśle filmowym, ale do tego czasu nie planował zajmować się aktorstwem i po prostu chciał się w jakiś sposób zaangażować. Rok wcześniej był współautorem i współproducentem niezależnego filmu fabularnego Young Boys Incorporated. Samofinansująca się produkcja nakręcona w Detroit z przesłaniem antynarkotykowym, oparła się na jego własnych obserwacjach, a także obserwacjach jego przyjaciół i rodziny. Pomimo opisania tego jako „okropnego” filmu, przypisuje mu to, że zainteresował go przemysłem filmowym.
W 1999 roku Crews wzięła udział w przesłuchaniu do roli sportowca (znanego jako Warriors) w konsorcjalnym teleturniej Battle Dome, który stał się jego pierwszą rolą aktorską. Grał w T-Money przez dwa sezony, aż do odwołania w 2001 roku. Proces przesłuchań i możliwość wystąpienia przed publicznością uświadomiły mu, że chce kontynuować karierę aktorską. Jednak nie udało mu się znaleźć innej pracy aktorskiej przez następne dwa lata.
Wkrótce pojawiły się w reklamach, takich jak Old Spice, filmach i teledyskach. Jego przełomowa rola pojawiła się w Friday After Next z udziałem rapera, który stał się aktorem Ice Cube, dla którego Crews wcześniej pracował jako ochroniarz na planie. Nigdy nie chodził na lekcje aktorstwa, zamiast tego zadał sobie pytanie, czego chce publiczność i wierzy, że ostatecznie przyniosło mu to sukces. Teraz wierzy, że aktorstwo jest tym, do czego się urodził i nie chciałby robić żadnej innej kariery, pomimo fizycznego charakteru tej pracy.
Opierając się na swoim występie w White Chicks (2004), Adam Sandler zmienił rolę w The Longest Yard (2005), aby przekazać ją ekipom, które brały udział w przesłuchaniu do innej roli w filmie. Jego rola jako Juliusa Rocka, ojca serialu UPN / CW na Everybody Hates Chris, przyniosła ekipie szersze uznanie opinii publicznej, a serial był emitowany przez cztery sezony od 2005 do 2009 roku. Od tego czasu Crews pełnił główne role jako mąż i ojciec Nick Kingston-Persons w sitcomie TBS Are We There Yet?, Który był emitowany przez trzy sezony od 2010 roku, oraz jako sierżant NYPD (i rozpoczynający się w sezonie 7, porucznik) Terry Jeffords w serialu Fox / NBC Brooklyn Nine-Nine, którego premiera w 2013 roku.
Załogi głównie przedstawiały postacie komediowe, czasami udając atletyczną sylwetkę.
Ekipy pojawiały się głównie w rolach komediowych, takich jak Prezydent Camacho w Idiokracji, ale później odniósł sukces w rolach akcji, poczynając od roli Hale’a Cezara w serialu Niezniszczalni, w którym po raz pierwszy pojawił się w sequelu filmu. Chociaż udało mu się utrzymać atletyczną sylwetkę w swojej karierze aktora, Crews uniknął obsady typowej jako wymagający mięśni bohatera akcji i osiągnął krytyczny sukces, wykorzystując kontrast jego wymyślnej komedii z jego sylwetką, która rozszerza aż do kpiny ze stereotypu kulturysty z obsesją na punkcie siłowni. Ten kontrast doprowadził również do długotrwałej pracy w ramach różnych humorystycznych reklam telewizyjnych Old Spice.
Użyczał swojego głosu animacjom, takim jak American Dad! i Cloudy with a Chance of Meatballs 2. Odkrył, że praca mu się podobała i szukał jej więcej, odnajdując satysfakcję w tym, jak wnosi ona jego ducha do animacji. Od 2010 do 2011 roku Crews wystąpił we własnym serialu reality na BET, The Family Crews. Trwał przez dwa sezony. Od 2014 do 2015 roku był gospodarzem konsorcjalnego teleturnieju Kto chce zostać milionerem. Był także amerykańskim gospodarzem Ultimate Beastmaster Netflixa.
Crews cytuje wiele podobieństw między grą aktorską a zawodową piłką nożną, w tym strukturę i oczekiwania, które pomogły mu w przejściu między tymi dwoma karierami. Hubbarda, który był dla niego mentorem w jego wczesnej karierze w branży filmowej.
W czerwcu 2017 roku został obsadzony w komedii science fiction Przepraszam, że przeszkadzam. Film wszedł do kin 6 lipca 2018 roku. Również w 2018 roku wystąpił jako Bedlam w filmie o superbohaterach Deadpool 2. Crews pojawił się w teledyskach do „Pressure” i „Algorithm” brytyjskiego zespołu rockowego Muse.
Crews wystąpili także w teledysku dla Piosenka Brittany Howard z 2019 roku „Stay High”, w której wargi synchronizują wokale.