Streszczenie
Zespół hemofagocytarny to rzadkie i potencjalnie śmiertelne zaburzenie charakteryzujące się patologiczną aktywacją immunologiczną związaną z pierwotnym zaburzeniem rodzinnym, mutacjami genetycznymi lub występujące jako stan sporadyczny. Te ostatnie mogą być wtórne do infekcji, nowotworów złośliwych lub chorób autoimmunologicznych. Klinicznie u pacjentów występują objawy ciężkiego stanu zapalnego z utrzymującą się gorączką, cytopenią, powiększeniem śledziony, fagocytozą elementów szpiku kostnego, hipertriglicerydemią i hipofibrynogenemią. Zwiększone podejrzenie jest determinantą szybkiego rozpoczęcia leczenia w celu zmiany historii naturalnej. Autorzy przedstawiają trzy przypadki kliniczne tego zespołu wraz z krótkim przeglądem kryteriów diagnostycznych i leczenia.
1. Wprowadzenie
Zespół hemofagocytarny (HPS) jest potencjalnie śmiertelną chorobą hiper-zapalną wywołaną przez patologiczną aktywację immunologiczną, z proliferacją dobrze zróżnicowanych makrofagów / histiocytów i zwiększoną aktywnością fagocytarną. Jednostka ta została po raz pierwszy opisana w 1939 r., Aw 1952 r. Została zidentyfikowana jako dziedziczna choroba immunologiczna, rodzinna limfohistiocytoza hemofagocytarna (FHL).
HPS dotyka około 1,2 miliona ludzi rocznie. Jednak częstość występowania może być niedoszacowana, ponieważ często pomija się diagnozę.
FHL wiąże się z mutacjami w genach z cechą autosomalną recesywną. Gdy HPS jest jedynym objawem choroby, w FHL 2–5 mutacjami pokrewnymi są odpowiednio PRF1, UNC13D, STX11 i STXBP2. Wszystkie te geny kodują białka zaangażowane w cytotoksyczność limfocytów. Niektóre choroby dziedziczne związane z częściowym albinizmem, takie jak zespół Griscelli typu 2 (mutacje w genie RAB27A), Chediak-Higashi (mutacje w genie LYST) i Hermansky-Pudlak 2 (mutacje w genie AP3B1), również predysponują do HPS. Postaci wtórne są związane z infekcjami (najczęściej EBV), kolagenowymi chorobami naczyniowymi i nowotworami złośliwymi, zwłaszcza chłoniakami i białaczkami. Najczęściej zgłaszanymi nowotworami hematologicznymi są chłoniaki NK lub T lub białaczki. Guzy lite są rzadszą przyczyną.
Patogeneza HPS pozostaje słabo poznana; jednakże niekontrolowana aktywacja makrofagów i limfocytów pomocniczych T 1 (Th-1) wydaje się być kluczowa. Konsekwentnie opisywano nadprodukcję cytokin zaangażowanych w aktywację limfocytów Th-1 i makrofagów, takich jak interferon-α, rozpuszczalny receptor interleukiny-2 (sIL-2R), czynnik martwicy nowotworu, IL-1 lub IL-6. Alternatywna hipoteza zakłada niemożność usunięcia antygenu, co skutkuje ciągłą stymulacją układu odpornościowego.
Kliniczne cechy HPS obejmują nieustającą wysoką gorączkę, powiększenie wątroby i śledziony, cytopenie, wysokie stężenie trójglicerydów na czczo i ferrytyny. Cechą charakterystyczną choroby jest zwykle szpik kostny z obecnością wielu dobrze zróżnicowanych makrofagów fagocytarnych komórek krwiotwórczych. Jednak diagnozowanie HPS jest trudne i jest krokiem krytycznym ze względu na rzadkie występowanie, zmienną prezentację i niespecyficzne wyniki, które można łatwo przypisać do bardziej powszechnych jednostek.
2. Przypadek 1
75-letni mężczyzna leczony z powodu nadciśnienia tętniczego zdiagnozowano raka okrężnicy w stadium I. Został poddany resekcji okrężnicy, a tydzień później rozwinęło się zakaźne zapalenie otrzewnej, które było kontrolowane ogólnoustrojowymi antybiotykami o szerokim spektrum działania. Miesiąc po operacji zgłosił się do swojego lekarza pierwszego kontaktu (GP) z codzienną gorączką (> 38 ° C), utratą masy ciała i postępującą astenią. Badanie fizykalne nie było niezwykłe. Lekarz rodzinny podejrzewał infekcję i przepisał doustne antybiotyki. Badania krwi wykazały pancytopenię (Tabela 2) z ujemnym wynikiem serologicznym w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu HIV, B i C, EBV, CMV, Rickettsia conorii, Leptospira, Borrelia burgdorferi i Salmonella typhi. Wykluczono również czynne zakażenie gruźlicą. Stan utrzymywał się przez 3 miesiące bez odpowiedzi na leczenie i pogorszenia stanu klinicznego z utrzymującą się gorączką. Chory został przyjęty do szpitala, gdzie rozpoczął leczenie antybiotykami o szerokim spektrum działania (piperacylina-tazobaktam 4,5 g t.i.d.) oraz prednizolonem 40 mg / m2. Powtarzane serologie i posiewy bakteriologiczne były niejednoznaczne. Tomografia komputerowa klatki piersiowej i brzucha wykazała miękkie powiększenie śledziony (14,5 cm × 6 cm). Głównym podejrzeniem klinicznym była utajona infekcja. Badania krwi wykazały utrzymującą się i pogarszającą się pancytopenię, z cytolizą wątroby i cholestazą, podwyższonym poziomem ferrytyny i trójglicerydów (tab. 2). Wykonano biopsję szpiku kostnego z objawami fagocytozy elementów krwi. Następnie postawiono diagnozę HPS (ryc. 1). Pomimo diagnozy jego stan kliniczny pogorszył się i szybko przekształcił się w niewydolność wielonarządową (MOF) z zaburzeniami czynności wątroby, układu oddechowego i serca. Zmarł 10 dni po przyjęciu.
3.Przypadek 2
62-letnia kobieta z wcześniejszą historią gruźlicy kości w dzieciństwie, u której wystąpiła reaktywacja gruźlicy węzłów chłonnych. Rozpoczęła terapię (izoniazyd, pirazynamid, ryfampicyna i etambutol), ale po dziesięciu miesiącach leczenie zostało przerwane z powodu pancytopenii. Podejrzewano toksyczność leku, ale pancytopenia utrzymywała się po zaprzestaniu leczenia. Pierwsza biopsja szpiku kostnego była niejednoznaczna. Liczba komórek hematologicznych u pacjenta nadal spada (Tabela 2), a nowa ocena rdzenia była zgodna z zespołem mielodysplastycznym ze złożonym kariotypem (delecje chromosomów 5 i 7). Leczenie azacytydyną rozpoczęto i wkrótce przerwano z powodu obecności gorączki bez oznak infekcji. Pacjent został przyjęty do szpitala. Gorączka była oporna na antybiotyki (imipenem, wankomycynę) i flukonazol. Badania bakteriologiczne moczu, wydzieliny z dróg oddechowych i posiewów krwi były negatywne. Wysoka wartość ferrytyny wynosząca 19000 μg / L wzbudziła podejrzenie HPS. Dalsze testy ujawniły podwyższony poziom rozpuszczalnego receptora IL-2 łańcucha α i niskie poziomy fibrynogenu (Tabela 2). Nowa biopsja szpiku kostnego ujawniła objawy hemofagocytozy (ryc. 1). W tym momencie postawiono diagnozę HPS. Mimo że pacjent nie wykazywał objawów neurologicznych, wykonano punkcję lędźwiową, która wykazała wysoki poziom białka, co wskazuje na prawdopodobne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjent rozpoczął leczenie etopozydem i deksametazonem oraz podawanym dooponowo metotreksatem zgodnie z protokołem HLH-94 z poprawą kliniczną, ustąpieniem gorączki i ciągłą poprawą morfologii krwi (tab. 2). Ukończyła 8 tygodni terapii. Pomimo początkowej poprawy klinicznej, została ponownie przyjęta do szpitala i zmarła we wstrząsie septycznym z powodu ciężkiej infekcji dróg oddechowych 2 miesiące po zakończeniu początkowej terapii.
4. Przypadek 3
66-letni mężczyzna bez odpowiedniego wywiadu medycznego zaczął gorączkę, nocne poty i odynofagię, związaną ze wzrostem podżuchwowych węzłów chłonnych. Badania krwi były niezwykłe dla pancytopenii z podwyższonym poziomem ferrytyny, trójglicerydów i enzymów wątrobowych z objawami dysfunkcji wątroby i koagulopatii (Tabela 2). W tomografii komputerowej klatki piersiowej i jamy brzusznej stwierdzono liczne powiększone węzły chłonne, zmiany w wątrobie, obustronny wysięk opłucnowy i wodobrzusze. Biopsja węzła podżuchwowego była zgodna z chłoniakiem nieziarniczym z obwodowych limfocytów T (CD3 +, CD20−, CD5−, CD10−, CD30− i ALK−). Biopsja szpiku kostnego wykazała hemofagocytozę i brak obecności chłoniaka. Pacjent rozpoczął leczenie metyloprednizolonem i etopozydem w ciągu kilku dni bez wyraźnej odpowiedzi i progresji do dysfunkcji wielonarządowej i śmierci.
5. Dyskusja
Zespół hemofagocytarny jest rzadką chorobą hiper-zapalną, o złych rokowaniach, jeśli nie zostanie szybko leczona. Wysokie kliniczne podejrzenie i wczesna diagnoza mają ogromne znaczenie i stanowią wyzwanie kliniczne. Rozpoznanie podejrzewa się na podstawie kryteriów klinicznych i laboratoryjnych, zaproponowanych przez Towarzystwo Histiocytów i dokonuje się przy obecności co najmniej 5 z 8 kryteriów (tab. 1) lub ustala się w obecności określonych mutacji genetycznych. Użyteczność tych kryteriów jest wątpliwa, ponieważ brakuje im specyfiki. Jednak niektórzy autorzy argumentują, że pomimo braku specyfiki poszczególnych kryteriów, kluczowy jest zespół odzwierciedlający nasilenie choroby. Z literatury wynika, że poziomy ferrytyny > 10 000 μg / l są bardzo czułe i specyficzne w diagnostyce HPS, a poziomy > 30 000 μg / l może być w 100% swoiste przy braku zaburzeń metabolizmu żelaza. Jednak nie wszyscy pacjenci mają hemofagocytozę na początku choroby i nie należy z tego powodu odkładać rozpoznania. Gorączka i powiększenie śledziony występują u około 75% pacjentów w momencie rozpoznania, a bicytopenia, hipertriglicerydemia i ferrytyna > 500 μg / l występuje u połowy pacjentów. Około jedna trzecia może objawiać się zajęciem OUN i przy obecności jakichkolwiek objawów neurologicznych należy je natychmiast wykluczyć. Podsumowując, niewyjaśniona gorączka, niewydolność wątroby ze współistniejącymi cytopeniami i podwyższone wskaźniki stanu zapalnego powinny ostrzec lekarza o rozpoznaniu HPS.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Wszystkie trzy przedstawione przypadki to wtórne formy HPS. W przypadku 1 HPS wydaje się być wtórny do zapalenia otrzewnej brzucha, które prawdopodobnie wyzwoliło aktywację immunologiczną. Rak okrężnicy był mniej prawdopodobną przyczyną, ponieważ lite nowotwory rzadko powodują HPS. Ponadto w tym przypadku rak okrężnicy był w bardzo wczesnym stadium, a choroba została szybko opanowana operacyjnie. Diagnostyka różnicowa dotyczyła głównie chorób zakaźnych, ponieważ objawy kliniczne i objawy mogły naśladować proces septyczny. Pomimo wszystkich badań nie stwierdzono infekcji. Niezwykle wysoki poziom ferrytyny sprawia, że HPS jest możliwą przyczyną opisanego stanu klinicznego. W tym przypadku występowało 6 z 8 kryteriów HPS. Nie mierzono poziomu fibrynogenu i łańcucha α rozpuszczalnego receptora IL-2 ze względu na szybką ewolucję i pogorszenie stanu klinicznego.
W przypadku 2, zespół mielodysplastyczny przyjmuje istotną rolę jako możliwego wyzwalacza HPS. Rozważano również reaktywację gruźlicy, ponieważ infekcje są znanymi wyzwalaczami HPS. Pancytopenia została zainstalowana podczas trwającego leczenia gruźlicy, w fazie, w której infekcja nie była jeszcze kontrolowana.
Jednak postawiono również diagnozę zespołu mielodysplastycznego i rozwój przedłużającej się gorączki nie reagującej na antybiotyki i brak ogniska , razem z podwyższoną ferrytyną, zwiększają możliwość obecności innej jednostki poza zespołem mielodysplastycznym – HPS. Gdy podejrzewano tę diagnozę, badanie zakończono pomiarem rozpuszczalnego receptora IL-2 łańcucha α. W tym przypadku było również 6 z 8 kryteriów diagnostycznych.
W przypadku 3 najbardziej prawdopodobnym winowajcą jest chłoniak z limfocytów T, a HPS jednocześnie. Pacjent miał również wysoki poziom ferrytyny. Jednak w początkowej fazie uważano, że za stan pacjenta odpowiada chłoniak, a rozpoznanie HPS nastąpiło później, wraz z oceną rdzenia, niezbędną do określenia stopnia zaawansowania chłoniaka T-komórkowego. Gwałtowne pogorszenie i fatalne wyniki były bardziej prawdopodobne w przypadku HPS niż samego chłoniaka, a chłoniaki z komórek T są jedną z najczęstszych hematologicznych przyczyn HPS.W tym przypadku występowało 5 z 8 kryteriów HPS. Po postawieniu diagnozy pacjent rozpoczął leczenie etopozydem i kortykosteroidami, ale ze względu na szybki postęp do niewydolności wielonarządowej, prawdopodobnie dlatego, że nie można było już kontrolować kaskady immunologicznej, pacjent zmarł w ciągu kilku dni.
Wszystkie nasze przypadki miały co najmniej 5 z 8 kryteriów HPS. Chociaż rozpoznanie postawiono w trzech przypadkach, w dwóch z nich nie udało się rozpocząć leczenia na czas, może nie tylko ze względu na zaawansowaną i przyspieszoną fazę kaskady zapalnej, niemożliwą do odwrócenia, ale także z powodu opóźnionego rozpoznanie, szczególnie w przypadkach 1 i 3 oraz szybkie pogorszenie stanu klinicznego. We wszystkich przypadkach i jak opisano w piśmiennictwie, nietypowe podwyższone poziomy ferrytyny były znakiem odróżniającym i kluczowym punktem do podejrzenia HPS, ponieważ inne objawy i kryteria nie są czułe i specyficzne dla HPS i mogą występować w wielu innych klinicznych podmioty. Poziomy ferrytyny tak wysokie, jak te tutaj zweryfikowane, są obecne u pacjentów z chorobą metabolizmu żelaza, która nie była odpowiednia lub prawdopodobna w żadnym z tych przypadków. Jednak moment potwierdzenia diagnozy we wszystkich przypadkach był z objawami fagocytozy w szpiku kostnym.
Trzy opisane tutaj przypadki przedstawiają ponure rokowanie HPS ze zgonem w krótkim okresie czasu odzwierciedlające szybki postęp choroby, gdy nie podejrzewa się diagnozy w odpowiednim czasie, i szybko rozpoczęto skuteczne leczenie. Pomimo faktu, że rokowanie w HPS poprawiło się w ostatnich latach, nadal pozostaje ono bardzo złe z 50% śmiertelnością i dwumiesięcznym przeżyciem bez leczenia. Dlatego ważne jest, aby nie odkładać leczenia w oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych. Od czasu wprowadzenia pierwszego protokołu międzynarodowego, przez Histiocyte Society w 1994 roku (HLH-94), rokowanie uległo poprawie, przy całkowitym przeżyciu 55% i 3,1 roku obserwacji. Ten protokół obejmuje połączenie deksametazonu, etopozydu i dooponowego metotreksatu przez 8 tygodni. Dopiero po dodaniu etopozydu, proapoptotycznego leku do chemioterapii, opisano trwałe remisje. Po uzyskaniu odpowiedzi pacjenci mogą kontynuować to samo leczenie lub zostać poddani allogenicznemu przeszczepowi komórek macierzystych (ASCT). Generalnie ASCT jest zalecane w przypadku udokumentowanej FHL, choroby nawracającej lub postępującej pomimo intensywnej terapii i zajęcia OUN. Należy zauważyć, że w przypadkach wtórnego HPS leczenie przyczyny choroby ma kluczowe znaczenie dla kontroli postępu choroby. Jednak z wyjątkiem chorób autoimmunologicznych i nowotworów, początkowa terapia pacjentów z podejrzeniem rodzinnego lub reaktywnego HPS powinna być taka sama.
Podsumowując, autorzy podkreślają znaczenie wysokiego klinicznego podejrzenia tego zespołu, pomimo jego rzadkość i złożoność. Poziomy ferrytyny są proste i niedrogie do pomiaru i mogą znacznie zwiększyć podejrzenie HPS, z niezwykle wysokimi wartościami.
Wysoki wskaźnik podejrzenia u wybranych pacjentów pozostaje najpotężniejszym narzędziem do diagnozy i szybkiego leczenia choroba. Potrzebne są dalsze badania nad patofizjologią HPS, aby wspierać rozwój lepszych metod leczenia, które mogą poprawić wyniki pacjentów.
Konflikt interesów
Autorzy deklarują, że nie ma konfliktu interesów w zakresie publikacja tego artykułu.