Złośliwe zapalenie wewnątrznaczyniowe
Sepsę określano jako proces złośliwego wewnątrznaczyniowego zapalenia . Zwykle silna, złożona kaskada immunologiczna zapewnia szybką reakcję ochronną na inwazję mikroorganizmów u ludzi. Niedostateczna obrona immunologiczna może pozwolić na rozwinięcie się infekcji; jednak nadmierna lub słabo wyregulowana reakcja może zaszkodzić gospodarzowi poprzez nieprawidłowe uwalnianie rodzimych związków zapalnych (patrz ilustracja poniżej).
Patogeneza sepsy i niewydolność wielonarządowa. Lipid A i inne produkty bakteryjne uwalniają cytokiny i inne modulatory odporności, które pośredniczą w klinicznych objawach sepsy. Interleukiny, czynnik martwicy nowotworów (TNF) -α, interferon gamma (IFN-γ) i inne czynniki stymulujące kolonie są wytwarzane szybko w ciągu kilku minut lub godzin po interakcji monocytów i makrofagów z lipidem A
Uwalnianie mediatora zapalnego staje się procesem samostymulującym, a uwalnianie innych tego typu mediatorów, w tym interleukiny (IL) -1, czynnika aktywującego płytki krwi, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10 i tlenku azotu (NO), dodatkowo zwiększa poziom cytokin. Prowadzi to do dalszej aktywacji leukocytów polimorfojądrowych (PMN), makrofagów i limfocytów; mediatory prozapalne rekrutują więcej tych komórek. Wszystkie te procesy tworzą stan destrukcyjnego dysonansu immunologicznego.
Sepsa jest opisywana jako proces autodestrukcyjny, który umożliwia rozszerzenie normalnej odpowiedzi patofizjologicznej na infekcję na normalne tkanki i wyniki w MODS. Dysfunkcja narządów lub niewydolność narządów mogą być pierwszym klinicznym objawem posocznicy, a żaden układ narządów nie jest odporny na konsekwencje zapalnego nadmiaru posocznicy. Śmiertelność wzrasta wraz ze wzrostem niewydolności narządów.
Chociaż niekontrolowane, kiedy MODS rozwinie się układowe dowody zarówno prozapalnej, jak i przeciwzapalnej regulacji w górę, są zwykle obecne, co sugeruje, że niepowodzenie homeostazy obronnej gospodarza jest ostateczną drogą od posocznicy do MODS, a nie zwykłym uszkodzeniem narządów końcowych wywołanym niedociśnieniem, jakie może wystąpić w przypadku wstrząsu krwotocznego. Przeżycie po ciężkiej sepsie z MODS jest zwykle związane z uogólnionym zmniejszeniem zarówno odpowiedzi prozapalnej, jak i przeciwzapalnej.
Niedawno pojawiła się nowa hipoteza, że przeżycie po ciężkiej sepsie wymaga uogólniona regulacja w dół odpowiedzi immunologicznej organizmu, funkcji energetycznych i powiązanych czynności narządów. Zatem MODS może być wynikiem adaptacyjnej odpowiedzi gospodarza na wszechogarniający stan zapalny, umożliwiając ustąpienie stanu zapalnego bez powodowania trwałego uszkodzenia narządu końcowego. Jak omówiono poniżej, wszystkie narządy wykazują uogólnioną hiporeaktywność, która jest wyraźnie nienormalna zdrowotnie, ale może oznaczać strategię przetrwania w ciężkiej sepsie.
Dysfunkcja narządów
Zaburzenia krążenia
Znaczące zaburzenia w autoregulacji krążenia są typowe dla posocznicy. Mediatory wazoaktywne powodują rozszerzenie naczyń krwionośnych i zwiększają przepuszczalność mikronaczyń w miejscu zakażenia. NO odgrywa kluczową rolę w rozszerzaniu naczyń we wstrząsie septycznym. Może również dojść do upośledzonego wydzielania wazopresyny, co może prowadzić do utrzymywania się rozszerzenia naczyń.
W posocznicy występują zmiany zarówno w skurczowej, jak i rozkurczowej czynności komór. Dzięki zastosowaniu mechanizmu Franka-Starlinga pojemność minutowa serca jest często zwiększana w celu utrzymania ciśnienia krwi w przypadku ogólnoustrojowego rozszerzenia naczyń. Pacjenci z istniejącą wcześniej chorobą serca nie są w stanie odpowiednio zwiększyć rzutu serca.
Miejscowo posocznica zaburza normalny przepływ krwi do układów narządów. W konsekwencji główne narządy mogą nie otrzymywać odpowiedniego dostarczania tlenu, czego wynikiem jest tak zwana regionalna hipoperfuzja.
Mikrokrążenie jest kluczowym narządem docelowym dla urazów w posocznicy, ponieważ śródbłonek naczyniowy jest mają uniwersalny wpływ na krążące mediatory zapalenia. Chociaż nie jest jasne, czy nieprawidłowości mikrokrążenia są przyczyną lub niewinnym świadkiem uszkodzenia narządu końcowego, obserwuje się wyraźną dysfunkcję mikrokrążenia. Obserwuje się zmniejszenie liczby perfundowanych naczyń włosowatych, chociaż przy stosowaniu leków rozszerzających naczynia krwionośne następuje pełna rekrutacja mikronaczyniowa. Dysfunkcja mitochondriów również występuje i jest często związana ze zmniejszonymi przezbłonowymi gradientami potencjałów mitochondriów, które są niezbędne do napędzania fosforylacji oksydacyjnej. Efektem końcowym jest pozorna niezdolność narządów końcowych do maksymalnego wydobywania tlenu.
Nadal trwa debata, czy ta niewydolność metabolizmu energetycznego jest adaptacyjnym mechanizmem cytoprotekcyjnym podobnym do hibernacji, czy też odzwierciedla pierwotną patologię mitochondrialną. Są to obszary aktywnych badań, które obecnie nie przekładają się na jasne wytyczne praktyki klinicznej. Zwiększona przepuszczalność śródbłonka naczyń włosowatych prowadzi do rozległego obrzęku tkanek bogatych w białko.
Wstrząs septyczny i SIRS charakteryzują się odwracalną depresją mięśnia sercowego, która może okazać się odporna na podawanie katecholamin i płynów. Krążący „czynnik depresyjny mięśnia sercowego” – prawdopodobnie reprezentujący synergistyczne działanie TNF-α, IL-1β, innych cytokin i NO – jest zaangażowany w patogenezę. Dwie cechy tej ostrej stresowej depresji mięśnia sercowego to upośledzona reakcja adrenergiczna i dysfunkcja rozkurczowa prowadząca do względna oporność na katecholaminy i małe, a nie rozszerzone serca. Niedokrwienie mięśnia sercowego makronaczyniowego i hipoperfuzja są mało prawdopodobnymi przyczynami.
W ciężkiej sepsie i wstrząsie septycznym dysfunkcja mikrokrążenia i depresja mitochondrialna powodują regionalne zaburzenia tkanek, w związku z tym utrzymuje się dysoksja regionalna. Ten stan jest określany jako zespół zaburzeń mikrokrążenia i mitochondriów (MMDS). Zapalna dysfunkcja autoregulacji wywołana posocznicą utrzymuje się, a zapotrzebowanie na tlen nie jest równoważone podażą, co prowadzi do MODS.
Redystrybucja objętości płynu wewnątrznaczyniowego wynikająca ze zmniejszonego napięcia naczyń tętniczych, zmniejszonego powrotu żylnego z żył lacja, a uwolnienie substancji hamujących działanie mięśnia sercowego powoduje niedociśnienie.
Dysfunkcja płuc
Uszkodzenie śródbłonka w naczyniach płucnych prowadzi do zaburzeń kapilarny przepływ krwi i zwiększona przepuszczalność mikronaczyniowa, powodując obrzęk śródmiąższowy i pęcherzykowy. Uwięzienie neutrofili w mikrokrążeniu płucnym inicjuje i wzmacnia uszkodzenie błon naczyń włosowatych pęcherzyków płucnych. Ostre uszkodzenie płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) są częstymi objawami tych skutków. Rzeczywiście, posocznica i zapalenie płuc są najczęstszymi przyczynami ARDS.
Dysfunkcja żołądkowo-jelitowa
Przewód pokarmowy (GI) może pomagają w propagowaniu obrażeń spowodowanych posocznicą. Przerost bakterii w górnym odcinku przewodu pokarmowego może zostać zaaspirowany do płuc, powodując szpitalne lub zachłystowe zapalenie płuc. Może to wpłynąć na normalną funkcję bariery jelitowej, co może spowodować translokację bakterii, endotoksyn i prawidłowych proteaz trawiennych do krążenia ogólnoustrojowego oraz rozszerzenie odpowiedzi septycznej.
Wstrząs septyczny może powodować niedrożność porażenna jelit, która może prowadzić do opóźnienia w rozpoczęciu żywienia dojelitowego. Uważa się, że przyczyną niedrożności jelit wywołanej posocznicą jest nadmierna produkcja NO. Wysokie zapotrzebowanie na białko i kalorie ma wpływ na optymalny poziom spożycia składników odżywczych. Narkotyki i środki zwiotczające mięśnie mogą dodatkowo pogorszyć motorykę przewodu pokarmowego.
Dysfunkcja wątroby
W konsekwencji roli, jaką odgrywa wątroba w obronie gospodarza nieprawidłowe syntetyczne funkcje spowodowane dysfunkcją wątroby mogą przyczyniać się zarówno do zapoczątkowania, jak i postępu posocznicy. Układ siateczkowo-śródbłonkowy wątroby działa jako pierwsza linia obrony w usuwaniu bakterii i ich produktów; dysfunkcja wątroby prowadzi do przedostania się tych produktów do krążenia ogólnoustrojowego.
Niewydolność wątroby („wstrząs wątroby”) może objawiać się podwyższeniem aktywności enzymów wątrobowych i bilirubiny, zaburzeniami krzepnięcia i niezdolność do wydalania toksyn, takich jak amoniak, co prowadzi do pogorszenia encefalopatii.
Zaburzenia czynności nerek
Ostre uszkodzenie nerek (AKI) często towarzyszy sepsie. Zgłaszano różne etiologie AKI, a przyczyna jest zwykle uważana za wieloczynnikową. Mechanizm AKI jest złożony, ale prawdopodobnie obejmuje zmniejszenie efektywnej objętości wewnątrznaczyniowej wynikające z ogólnoustrojowego niedociśnienia, bezpośredniego zwężenia naczyń nerkowych, uwolnienia cytokin, i aktywacja neutrofili przez endotoksyny i inne peptydy, które przyczyniają się do uszkodzenia nerek. Jednak większość badań na zwierzętach wykazuje, że przepływ krwi w nerkach jest zwiększony, a nie zmniejszony, w posocznicy, chociaż wiąże się to z upośledzoną czynnością kanalików i brakiem istotnych dowodów histologicznych uszkodzenie pęcherza.
Dysfunkcja ośrodkowego układu nerwowego
Zaangażowanie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w posocznicy powoduje encefalopatię i neuropatia. Patogeneza jest słabo zdefiniowana, ale prawdopodobnie wiąże się z układowym niedociśnieniem, które może prowadzić do hipoperfuzji mózgu.
Koagulopatia
Subkliniczna koagulopatia, sygnalizowana niewielkim wydłużeniem czasu trombiny (TT) lub aktywowanym czasem częściowej tromboplastyny (aPTT) lub umiarkowanym zmniejszeniem liczba płytek krwi jest niezwykle częsta; jednakże może również rozwinąć się jawne rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC). Receptory aktywowane przez proteazę (PAR), zwłaszcza PAR 1, tworzą molekularne połączenie między koagulacją a zapaleniem; PAR1 wywiera działanie cytoprotekcyjne, gdy jest stymulowany przez aktywowane białko C lub małą dawkę trombiny, ale wywiera destrukcyjny wpływ na funkcję barierową komórek śródbłonka, gdy jest aktywowany przez dużą dawkę trombiny.
Mechanizmy dysfunkcji i uszkodzeń narządów
Dokładne mechanizmy uszkodzenia komórek i wynikającej z tego dysfunkcji narządów w sepsie nie są w pełni poznane. MODS wiąże się z rozległymi uszkodzeniami komórek śródbłonka i miąższu, z których niektóre można wyjaśnić za pomocą następujących 4 proponowanych mechanizmów.
Niedotlenienie niedotlenienia
Septyczna zmiana krążenia zaburza utlenowanie tkanek, zmienia regulację metaboliczną dostarczania tlenu do tkanek i przyczynia się do dysfunkcji narządów. Nieprawidłowości mikronaczyniowe i śródbłonkowe przyczyniają się do septycznego uszkodzenia mikrokrążenia w posocznicy. Reaktywne formy tlenu, enzymy lityczne i substancje wazoaktywne (np. NO i czynniki wzrostu śródbłonka) prowadzą do uszkodzenia mikrokrążenia, które jest potęgowane przez niezdolność erytrocytów do poruszania się po mikrokrążeniu septycznym.
Bezpośrednia cytotoksyczność
Endotoksyna, TNF-α i NO mogą powodować uszkodzenie mitochondrialnego transportu elektronów, prowadząc do zaburzenia metabolizmu energetycznego. Nazywa się to niedotlenieniem cytopatycznym lub histotoksycznym, niezdolnością do wykorzystania tlenu, nawet gdy jest obecny.
Apoptoza
Apoptoza ( zaprogramowana śmierć komórki) jest głównym mechanizmem, dzięki któremu dysfunkcyjne komórki są normalnie eliminowane. Cytokiny prozapalne mogą opóźniać apoptozę u aktywowanych makrofagów i neutrofili, ale inne tkanki (np. Nabłonek jelita) mogą ulegać przyspieszonej apoptozie. Dlatego zaburzenie apoptozy odgrywa kluczową rolę w uszkodzeniach tkanek w sepsie.
Immunosupresja
Interakcja między prozapalnymi a mediatory przeciwzapalne mogą prowadzić do braku równowagi między nimi. Może dominować reakcja zapalna lub niedobór odporności lub oba mogą występować.
Odpowiedź gospodarza i inne czynniki wpływające na wynik
Charakterystyka kliniczna, która ma związek z ciężkością sepsy obejmują reakcję żywiciela na zakażenie, miejsce i typ zakażenia, czas i rodzaj leczenia przeciwdrobnoustrojowego, organizm powodujący naruszenie, rozwój wstrząsu, chorobę podstawową, długotrwały stan zdrowia pacjenta oraz liczbę niepowodzeń narządy. Czynniki prowadzące do posocznicy i wstrząsu septycznego mogą nie być istotne dla określenia ostatecznego wyniku.
Odpowiedź gospodarza na posocznicę charakteryzuje się zarówno odpowiedzią prozapalną, jak i immunosupresyjną odpowiedzią przeciwzapalną. Kierunek, zakres i czas trwania tych reakcji zależą zarówno od czynników żywiciela (np. Cechy genetyczne, wiek, współistniejące choroby, leki), jak i czynników patogennych (np. Obciążenie drobnoustrojami, zjadliwość).
Odpowiedzi zapalne są inicjowane przez interakcję między wzorcami molekularnymi związanymi z patogenami, wyrażanymi przez patogeny i receptorami rozpoznawania wzorców, wyrażanymi przez komórki gospodarza na powierzchni komórki (receptory podobne do toll i typu C receptory lektyny), w endosomie (TLR) lub w cytoplazmie (receptory podobne do genów 1 indukowanych kwasem retinowym i receptory podobne do domeny oligomeryzacji wiążącej nukleotydy).
Konsekwencją nadmiernego stanu zapalnego jest oboczne uszkodzenie tkanki i martwicza śmierć komórki, co skutkuje uwolnieniem wzorców molekularnych związanych z uszkodzeniem, tak zwanych cząsteczek niebezpieczeństwa, które przynajmniej utrwalają stan zapalny po części działając na te same receptory rozpoznawania wzorców, wyzwalane przez patogeny.