FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Mechanizm działania
Ondansetron jest selektywnym antagonistą receptora 5-HT3. Chociaż mechanizm jego działania nie został w pełni określony, ondansetron nie jest antagonistą receptora dopaminy. Receptory serotoninowe typu 5-HT3 są obecne zarówno obwodowo na zakończeniach nerwu błędnego, jak i centralnie w strefie wyzwalania chemoreceptorów w obszarze postremy. Nie ma pewności, czy przeciwwymiotne działanie ondansetronu zachodzi centralnie, obwodowo czy w obu miejscach. Wydaje się jednak, że chemioterapia cytotoksyczna jest związana z uwalnianiem serotoniny z komórek enterochromafiny jelita cienkiego. U ludzi wydalanie kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA) z moczem zwiększa się po podaniu cisplatyny równolegle z wystąpieniem wymiotów. Uwolniona serotonina może stymulować nerwy nerwowe nerwu błędnego poprzez receptory 5-HT3 i inicjować odruch wymiotny.
Farmakodynamika
U zdrowych ochotników pojedyncze dożylne dawki 0,15 mg / kg ondansetronu powodowały brak wpływu na motorykę przełyku, motorykę żołądka, ciśnienie w dolnym zwieraczu przełyku lub czas pasażu w jelicie cienkim. Wykazano, że wielodniowe podawanie ondansetronu spowalnia pasaż jelitowy u zdrowych osób. Ondansetron nie wpływa na stężenia plazmaprolaktyny.
Elektrofizjologia serca
Wydłużenie odstępu QTc badano w podwójnie ślepej, pojedynczej dożylnej dawce, kontrolowanej placebo i 58 zdrowych osób. Maksymalna średnia (95% górna granica przedziału ufności) różnica QTcF w porównaniu z placebo po korekcie wartości wyjściowej wynosiła 19,5 (21,8) milisekundy i 5,6 (7,4) milisekundy po 15-minutowych wlewach dożylnych odpowiednio 32 mg i 8 mg ondansetronu. Stwierdzono istotny związek między ekspozycją a odpowiedzią między stężeniem ondansetronu a ΔΔQTcF. Wykorzystując ustaloną zależność ekspozycji od odpowiedzi, dla 24 mg wlewu dożylnego w ciągu 15 minut średni przewidywany (95% górny przedział predykcji) ΔΔQTcF wynosił 14,0 (16,3) milisekund. W przeciwieństwie do tego, 16 mg we wlewie dożylnym przez 15 minut przy użyciu tego samego modelu miało średnią przewidywaną (95% górny przedział predykcji) ΔΔQTcF wynoszącą 9,1 (11,2) milisekundy. W tym badaniu dawka 8 mg we wlewie w ciągu 15 minut nie wydłużyła odstępu QT w żadnym klinicznie istotnym stopniu.
Farmakokinetyka
Wchłanianie
Ondansetron jest wchłaniany z przewodu pokarmowego i podlega w pewnym stopniu metabolizmowi pierwszego przejścia. Średnia biodostępność u zdrowych osób po podaniu pojedynczej tabletki 8 mg wynosi około 56%.
Ogólnoustrojowa ekspozycja na ondansetron nie zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Pole pod krzywą (AUC) z tabletki 16 mg było o 24% większe niż przewidywano dla dawki 8-mg tabletki. Może to odzwierciedlać pewne zmniejszenie metabolizmu pierwszego przejścia przy wyższych dawkach doustnych.
Wpływ pokarmu
Obecność pokarmu nieznacznie zwiększa również biodostępność.
Dystrybucja
Wiązanie ondansetronu z białkami osocza mierzone in vitro wynosiło 70% do 76% w zakresie stężeń od 10 do 500 ng / ml. Krążący lek również przenosi się do erytrocytów.
Eliminacja
Metabolizm i wydalanie
Ondansetron jest w znacznym stopniu metabolizowany u ludzi, przy czym około 5% dawki znakowanej radioaktywnie jest odzyskiwane jako związek macierzysty z moczu. Metabolity są obserwowane w moczu. Podstawowym szlakiem metabolicznym jest hydroksylacja na pierścieniu indolowym, po której następuje sprzęganie z glukuronidem lub siarczanem.
Badania metabolizmu in vitro wykazały, że ondansetron jest substratem dla ludzkich enzymów wątrobowych cytochromu P-450, w tym CYP1A2, CYP2D6, i CYP3A4. Pod względem całkowitego obrotu ondansetronem dominującą rolę odgrywał CYP3A4. Ze względu na dużą liczbę enzymów metabolicznych zdolnych do metabolizowania ondansetronu, jest prawdopodobne, że zahamowanie lub utrata jednego enzymu (np. Niedobór genetyczny CYP2D6) zostanie skompensowane przez inne i może spowodować niewielką zmianę w ogólnych szybkościach eliminacji ondansetronu.
Chociaż niektóre niesprzężone metabolity wykazują aktywność farmakologiczną, nie stwierdza się ich w osoczu w stężeniach mogących znacząco przyczyniać się do biologicznej aktywności ondansetronu.
Specyficzne populacje
Wiek
Populacja geriatryczna
Zmniejszenie klirensu i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji obserwuje się u pacjentów w wieku powyżej 75 lat w porównaniu z osobami młodszymi.
Płeć
Wykazano różnice między płciami w przypadku stosowania ondansetronu w pojedynczej dawce. Stopień i szybkość wchłaniania są większe u kobiet niż u mężczyzn. Wolniejszy klirens u kobiet, mniejsza pozorna objętość dystrybucji (dostosowana do masy ciała) i większa bezwzględna biodostępność skutkowały wyższymi stężeniami ondansetronu w osoczu.Te wyższe stężenia w osoczu można częściowo wyjaśnić różnicami w masie ciała między mężczyznami i kobietami. Nie wiadomo, czy te różnice związane z płcią były klinicznie istotne. Bardziej szczegółowe informacje farmakokinetyczne są zawarte w Tabelach 5 i 6.
Tabela 5: Farmakokinetyka u zdrowych mężczyzn i kobiet po podaniu pojedynczej dawki 8-mg tabletki ZOFRAN
Tabela 6: Farmakokinetyka u zdrowych mężczyzn i kobiet po podaniu pojedynczej dawki tabletki ZOFRAN 24 mg
Zaburzenia czynności nerek
Nie oczekuje się istotnego wpływu niewydolności nerek na całkowity klirens ondansetronu, ponieważ klirens nerkowy jest tylko 5% całkowitego luzu. Jednak średni klirens osoczowy ondansetronu był zmniejszony o około 50% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml / min). Zmniejszenie klirensu było zmienne i nie odpowiadało wydłużeniu okresu półtrwania.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby klirens jest zmniejszony 2-krotnie a średni okres półtrwania jest zwiększony do 11,6 godzin w porównaniu do 5,7 godzin u zdrowych osób. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (10 lub więcej punktów w skali Childa-Pugha) klirens jest zmniejszony 2- do 3-krotnie, a pozorna objętość dystrybucji zwiększa się, co powoduje wydłużenie okresu półtrwania do 20 godzin.
Badania interakcji leków
Induktory CYP 3A4
Induktory cytochromu P-450 mogą wpływać na wydalanie ondansetronu. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem 16 pacjentów z padaczką, utrzymujących przewlekle induktory CYP3A4, karbamazepinę lub fenytoinę, zaobserwowano zmniejszenie AUC, Cmax i t½ ondansetronu. Spowodowało to znaczny wzrost klirensu ondansetronu. Jednakże uważa się, że wzrost ten nie ma znaczenia klinicznego.
Środki chemioterapeutyczne
Karmustyna, etopozyd i cisplatyna nie wpływają na farmakokinetykę ondansetronu.
Leki zobojętniające sok żołądkowy
Jednoczesne podawanie leków zobojętniających nie wpływa na wchłanianie ondansetronu.
Badania kliniczne
Zapobieganie nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią
Chemioterapia silnie emetogenna
W dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach dotyczących monoterapii, pojedyncza doustna dawka ZOFRAN w dawce 24 mg była skuteczniejsza niż odpowiednia historyczna kontrola placebo w zapobieganiu nudnościom i wymiotom związanym z rakiem o silnym emetogenności chemioterapia, w tym cisplatyna większa lub równa 50 mg / m2. Podawanie steroidów zostało wykluczone z tych badań klinicznych. Ponad 90% pacjentów otrzymujących dawkę cisplatyny większą lub równą 50 mg / m2 w dawce porównawczej z placebo, doświadczyło wymiotów bez leczenia przeciwwymiotnego.
W pierwszym badaniu porównywano doustne dawki ondansetronu. 24 mg w pojedynczej dawce, 8 mg co 8 godzin w 2 dawkach i 32 mg w pojedynczej dawce u 357 dorosłych pacjentów z rakiem otrzymujących chemioterapię zawierającą cisplatynę w dawce większej lub równej 50 mg / m2. Pierwszą lub pojedynczą dawkę podano 30 minut przed chemioterapią. Łącznie 66% pacjentów w grupie otrzymującej ondansetron w dawce 24 mg raz na dobę, 55% w grupie otrzymującej ondansetron w dawce 8 mg dwa razy na dobę i 55% w grupie otrzymującej ondansetron w dawce 32 mg raz na dobę zakończyło 24-godzinny okres próbny z 0 epizodami wymiotnymi i bez ratunkowych leków przeciwwymiotnych, pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności. Wykazano statystycznie istotną przewagę każdej z 3 grup terapeutycznych w porównaniu z historyczną grupą kontrolną placebo.
W tym samym badaniu 56% pacjentów otrzymujących pojedynczą doustną dawkę 24 mg ondansetronu nie doświadczyło nudności podczas 24-godzinny okres próbny, w porównaniu z 36% pacjentów w grupie doustnego ondansetronu 8 mg dwa razy na dobę (P = 0,001) i 50% w grupie doustnego ondansetronu 32 mg raz na dobę. Schematy dawkowania ZOFRAN 8 mg dwa razy na dobę i 32 mg raz na dobę nie są zalecane w zapobieganiu nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią o silnym działaniu wymiotnym.
W drugim badaniu skuteczność pojedynczej dawki doustnej 24 mg ZOFRAN w zapobieganiu nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią raka o silnym działaniu emetogennym, w tym cisplatyną powyżej lub równą 50 mg / m2, potwierdzono.
Chemioterapia o umiarkowanym ryzyku wymiotów
Randomizowana , kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione badanie przeprowadzono w USA z udziałem 67 pacjentów otrzymujących chemioterapię opartą na cyklofosfamidzie, zawierającą doksorubicynę. Pierwszą dawkę 8 mg ZOFRANu podano 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii, następną dawkę 8 godzin po pierwszej dawce, a następnie 8 mg ZOFRAN-u dwa razy na dobę przez 2 dni po zakończeniu chemioterapii.
ZOFRAN był znacznie skuteczniejszy niż placebo w zapobieganiu wymiotom. Odpowiedź na leczenie oparto na całkowitej liczbie epizodów wymiotów w ciągu 3-dniowego okresu próbnego. Wyniki tego badania podsumowano w tabeli 7.
Tabela 7: Epizody wymiotne – odpowiedź na leczenie u pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym działaniu wymiotnym (schemat oparty na cyklofosfamidzie zawierający doksorubicynę)
| ZOFRAN (n = 33) |
Placebo (n = 34) |
Wartość P | |
| Odpowiedź na leczenie | |||
| 0 epizodów wymiotnych | 20 (61%) | 2 (6%) | < 0,001 |
| 1 do 2 odcinków wymiotnych | 6 (18%) | 8 (24%) | |
| Więcej niż 2 epizody wymiotne / wycofane | 7 (21%) | 24 (71%) | < 0,001 |
| Mediana liczby epizodów wymiotnych | 0,0 | Undefineda | |
| Mediana czasu do pierwszego epizodu wymiotnego (godziny) | Niezdefiniowanyb | 6,5 | |
| a Mediana nieokreślona, ponieważ co najmniej 50% pacjentów zostało wycofanych lub miało więcej niż 2 epizody wymiotne. b Mediana nieokreślona, ponieważ co najmniej 50% pacjentów nie miało żadnych epizodów wymiotnych. |
|||
W amerykańskim badaniu z podwójnie ślepą próbą z udziałem 336 pacjentów otrzymujących chemioterapię opartą na cyklofosfamidzie, zawierającą metotreksat lub doksorubicynę, ZOFRAN 8 mg podawany dwa razy dzień był tak samo skuteczny w zapobieganiu nudnościom i wymiotom, jak ZOFRAN 8 mg podawany 3 razy dziennie. ZOFRAN 8 mg trzy razy na dobę nie jest zalecanym schematem leczenia chemioterapii o umiarkowanym działaniu wymiotnym.
Odpowiedź na leczenie oparto na całkowitej liczbie epizodów wymiotów w ciągu 3-dniowego okresu próbnego. Szczegóły dotyczące badanych schematów dawkowania i wyników tego badania znajdują się w Tabeli 8.
Tabela 8: Epizody wymiotów – odpowiedź na leczenie po podaniu tabletek ZOFRAN dwa razy dziennie i trzy razy dziennie
| ZOFRAN Tablets | ||
| 8 mg dwa razy dzienniea (n = 165) |
8 mg trzy razy dziennieb (n = 171) |
|
| Leczenie odpowiedź | ||
| 0 odcinków wymiotnych | 101 (61%) | 99 (58%) |
| 1-2 odcinki wymiotne | 16 (10%) | 17 (10%) |
| Więcej niż 2 epizody wymiotne / wycofane | 48 (29%) | 55 (32%) |
| Średnia liczba epizodów wymiotnych | 0,0 | 0,0 |
| Mediana czasu do pierwszego epizodu wymiotnego (h) | Undefinedc | Undefinedc |
| Mediana wyników dotyczących nudności (0–100) d | 6 | 6 |
| a Pierwsze 8 -mg podawano 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii emetogennej, następną 8-mg podawano 8 godzin po pierwszej dawce, a następnie 8 mg podawano dwa razy dziennie przez 2 dni po zakończeniu chemioterapii. b pierwszą dawkę 8 mg podano 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii emetogennej, kolejne dawki 8 mg po 4 godzinach i 8 godzinach po pierwszej dawce, a następnie 8 mg 3 razy na dobę przez 2 dni po zakończeniu chemioterapii . c Mediana nieokreślona, ponieważ co najmniej 50% pacjentów nie miało żadnych epizodów wymiotnych. d Ocena wizualnej skali analogowej: 0 = brak nudności, 100 = nudności tak silne, jak tylko mogą być. |
||
Ponowne leczenie
W badaniach jednoramiennych 148 pacjentów otrzymujących chemioterapię opartą na cyklofosfamidzie otrzymało ponownie ZOFRAN 8 mg powtarzać raz dziennie podczas kolejnej chemioterapii w sumie 396 cykli ponownego leczenia. Żadne wymioty nie wystąpiły w 314 (79%) cyklach ponownego leczenia, a tylko 1 do 2 epizodów wymiotów wystąpiło w 43 (11%) cyklach ponownego leczenia.
Badania pediatryczne
Trzy otwarte, jednoramienne badania poza Stanami Zjednoczonymi przeprowadzono na 182 pacjentach pediatrycznych w wieku od 4 do 18 lat z rakiem, którym podano różne schematy cisplatyny lub noncisplatyny. Początkowa dawka ZOFRAN-u we wstrzyknięciu wynosiła od 0,04 do 0,87 mg na kg (całkowita dawka 2,16 mg do 12 mg), a następnie doustnie podawano ZOFRAN w dawkach od 4 do 24 mg na dobę przez 3 dni. W tych badaniach 58% ze 170 ocenianych pacjentów miało pełną odpowiedź (brak epizodów wymiotów) w 1. dniu. W 2 badaniach wskaźniki odpowiedzi na ZOFRAN 4 mg trzy razy na dobę u pacjentów w wieku poniżej 12 lat były podobne do ZOFRAN 8 mg trzy razy na dobę u pacjentów w wieku od 12 do 18 lat. Zapobieganie wymiotom u tych dzieci było zasadniczo takie samo jak u dorosłych.
Nudności i wymioty wywołane promieniowaniem
Całkowite napromienienie ciała
W randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym badaniu z udziałem 20 pacjentów, 8 mg ZOFRAN podawany 1,5 godziny przed każdą frakcją radioterapii przez 4 dni był znacznie skuteczniejszy niż placebo w zapobieganiu wymiotom wywołanym naświetlaniem całego ciała. Naświetlanie całego organizmu składało się z 11 frakcji (120 cGy na frakcję) w ciągu 4 dni, łącznie 1320 cGy. Pacjenci otrzymywali 3 frakcje przez 3 dni, a następnie 2 frakcje w 4. dniu.
Pojedyncza radioterapia frakcyjna w dużej dawce
W badaniu z podwójną ślepą próbą z aktywną kontrolą z udziałem 105 pacjentów otrzymujących pojedynczą Radioterapia wysokodawkowa (800 do 1000 cGy) na przednim lub tylnym polu o wielkości większej lub równej 80 cm2 w stosunku do brzucha, ZOFRAN był znacznie skuteczniejszy niż metoklopramid pod względem całkowitej kontroli wymiotów (0 epizodów wymiotów). Pacjenci otrzymali pierwszą dawkę ZOFRANU (8 mg) lub metoklopramidu (10 mg) na 1 do 2 godzin przed radioterapią. Jeśli radioterapię wykonywano rano, późnym popołudniem podawano 8 mg ZOFRANu lub 10 mg metoklopramidu i powtarzano je przed snem. Jeśli radioterapia była prowadzona w godzinach popołudniowych, pacjenci przyjmowali 8 mg ZOFRANu lub 10 mg metoklopramidu tylko raz przed snem. Pacjenci kontynuowali dawki leków doustnych trzy razy dziennie przez 3 dni.
Codzienna radioterapia frakcjonowana
W badaniu z podwójnie ślepą próbą z aktywną kontrolą z udziałem 135 pacjentów otrzymujących od 1 do 4 -tygodniowy cykl radioterapii frakcjonowanej (dawki 180 cGy) na polu o wielkości większej lub równej 100 cm2 w jamie brzusznej, ZOFRAN był znacznie bardziej skuteczny niż prochlorperazyna pod względem całkowitej kontroli wymiotów (0 epizodów wymiotów). Pacjenci otrzymali pierwszą dawkę ZOFRAN (8 mg) lub prochlorperazyny (10 mg) 1 do 2 godzin przed pierwszą dobową frakcją radioterapii, a kolejne dawki 8 mg w przybliżeniu co 8 godzin każdego dnia radioterapii.
Nudności i wymioty pooperacyjne
W 2 badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo (jednym przeprowadzonym w USA, a drugim poza Stanami Zjednoczonymi) z udziałem 865 kobiet poddawanych szpitalnym zabiegom chirurgicznym, ZOFRAN 16 mg w pojedynczej dawce lub placebo podano godzinę przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego (barbituran, opioid, podtlenek azotu, blokada przewodnictwa nerwowo-mięśniowego i suplementacja izofluranu lub enfluranu), tabletki ZOFRAN były znacznie skuteczniejsze niż placebo w zapobieganiu pooperacyjnym nudnościom i wymiotom.
Nie przeprowadzono żadnych badań na mężczyznach