Müdigkeit wird am besten als Schwierigkeit bei der Initiierung oder Aufrechterhaltung freiwilliger Aktivitäten definiert und geht vermutlich mit einer Verschlechterung der Leistung einher. Müdigkeit kann durch viele Faktoren wie körperlichen und geistigen Stress, Störungen im Tagesrhythmus und verschiedene Krankheiten verursacht werden. Zum Beispiel hat jeder nach der Grippe oder anderen Arten von Infektionen ein Gefühl der Müdigkeit erfahren, das Tage oder Wochen anhalten kann. Es wird angenommen, dass das Ermüdungsgefühl eines der Signale für den Körper ist, körperliche Aktivität zu unterdrücken, um wieder gesund zu werden. Der Mechanismus der Induktion des Ermüdungsgefühls nach einer Virusinfektion ist nicht gut verstanden worden. Obwohl früher angenommen wurde, dass Müdigkeit durch Fieber verursacht wird, hat unsere kürzlich durchgeführte Studie mit einem Tiermodell einer Virusinfektion gezeigt, dass das Müdigkeitserlebnis nicht durch Fieber, sondern durch eine Neuroinflammation des Gehirngewebes verursacht wird (Yamato et al., 2014). Eine Positronenemissionstomographie (PET) -Studie bei Patienten mit chronischem Müdigkeitssyndrom / myalgischer Enzephalomyelitis ergab, dass die Aktivierung von Mikroglia an einer Neuroinflammation im Gehirn beteiligt ist, und zeigte, dass die Intensität der PET-Signale, die das Vorhandensein einer Neuroinflammation bewerten, mit der Schwere von assoziiert war neuropsychologische Symptome (Nakatomi et al., 2014). Andere Studien haben gezeigt, dass Neuroinflammation ein wichtiges auslösendes Ereignis bei chronischen neurologischen Störungen ist, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Depression (Song und Wang, 2011; Fan et al., 2014). Daher ist ein Verständnis der Regulationsmechanismen der Neuroinflammation und der Verhinderung des Eintritts in den chronischen Zustand wichtig.
Periphere Virusinfektionen betreffen das Zentralnervensystem: Virusinfektionen wie Influenza verursachen das Auftreten einer akuten Entzündung und Proinflammatorische Zytokine, einschließlich Interleukin (IL) -1β und / oder antivirale Zytokine, einschließlich Interferone (IFNs), werden durch Aktivierung von Toll-like-Rezeptoren (TLRs) in der Peripherie hergestellt. Selbst während einer peripheren Infektion tritt nicht nur Fieber auf, sondern auch abnormale psychische und somatische Gefühle, einschließlich Ermüdungsempfindungen, depressiven Gefühlen und kognitiven Beeinträchtigungen sowie Anorexie und Muskel- und / oder Gelenkschmerzen. Es wurde angenommen, dass peripher produzierte Zytokine auf mehreren Wegen wie folgt auf das Zentralnervensystem wirken: (i) meningeale Makrophagen, zerebrale Endothelzellen und perivaskuläre Mikrogliazellen; (ii) Zellen in zirkumventrikulären Organen wie dem Organum vasculosum der Lamina terminalis und dem Bereich postrema, denen eine funktionelle Blut-Hirn-Schranke fehlt; und (iii) vagal afferente Nerven, die den Kern des Solitärtrakts im Hirnstamm innervieren und katecholaminerge Fasern auf den Hypothalamus projizieren. Es wird angenommen, dass solche afferenten Transduktionen von Entzündungssignalen die Aktivierung von immunologisch reagierenden Zellen wie Mikroglia und Cytokinexpression im Gehirn induzieren (1).
Molekularer Mechanismus des vorübergehenden Fiebers und Unterdrückung der Bewegungsaktivität nach einer Virusinfektion.
Die Unterdrückung der Bewegungsaktivität wird nicht durch Cyclooxygenase-2 (COX-2) verursacht ) Produktion im Fieber, aber durch Neuroinflammation, einschließlich Produktion von Interleukin (IL) -1β durch aktivierte Mikroglia. Das Gleichgewicht der IL-1β- und IL-1ra-Produktion reguliert das Ausmaß und die Dauer der Neuroinflammation. IFN-α: Interferon-α; TLR3: Toll-like Rezeptor 3.
Zytokine im Gehirn unterdrücken die spontane Aktivität bei Tieren: Intraperitoneale (ip) Injektion von Polyriboinosin: Polyribocytidylsäure (Poly I. : C), eine synthetische doppelsträngige RNA, ahmt bekanntermaßen eine Virusinfektion bei Versuchstieren nach. Injiziertes Poly I: C wird vom Toll-like-Rezeptor 3 (TLR3) erkannt, der in Makrophagen, dendritischen Zellen und Darmepithelzellen in der Peripherie exprimiert wird (Abbildung 1). TLR3 verwendet das Toll-like-Rezeptor-Adaptermolekül 1 (TICAM-1), ein Adaptermolekül, um den Interferon-Regulationsfaktor 3 (IRF3) und den Kernfaktor-Kappa-Leichtketten-Enhancer von aktivierten B-Zellen (NF-κB) zu aktivieren stromabwärts gelegene Moleküle und induziert die Produktion von antiviralen Typ I-IFNs und entzündlichen Zytokinen wie IL-1β, IL-6 und Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α). Katafuchi et al. berichteten, dass die periphere Injektion von Poly I: C die freiwillige Laufradaktivität für mehr als eine Woche nach vorübergehendem Fieber bei Ratten unterdrückte. Die Poly I: C-Injektion induzierte eine verlängerte Hochregulation der IFN-α-mRNA in der Hirnrinde, im Hippocampus und in den hypothalamischen Regionen, die länger als eine Woche andauerte. Katafuchi et al.zeigten auch, dass IFN-α im Gehirn das serotonerge System durch Erhöhung der Serotonin (5-HT) -Transporter moduliert und dass die Verabreichung von 5-HT1A-Rezeptoragonisten die durch Poly I: C induzierte Abnahme der Laufradaktivität abschwächt (Katafuchi et al., 2005). Diese Beobachtungen legen nahe, dass die Produktion von IFN-α durch Unterdrückung des serotonergen Systems ein ermüdungsähnliches Verhalten induziert. Wir induzierten auch eine Neuroinflammation durch intraperitoneale Injektion von Poly I: C bei Ratten und untersuchten dann, wie die Neuroinflammation verursacht und reguliert wurde. Die Ratten zeigten nach Poly I: C-Injektion mehrere Tage lang vorübergehendes Fieber und eine anhaltende Unterdrückung der spontanen Aktivität. NS-398, ein Cyclooxygenase-2 (COX-2) -Inhibitor, verhinderte Fieber vollständig, verbesserte jedoch nicht die spontane Aktivität, was darauf hinweist, dass die Unterdrückung der spontanen Aktivität nicht durch die Arachidonatkaskade induziert wurde, die das Fieber erzeugte. Die Tiere überexprimierten IL-1 & bgr; – und IL-1-Rezeptorantagonisten (IL-1ra) im Gehirn einschließlich der Großhirnrinde. Das Blockieren des IL-1-Rezeptors im Gehirn durch intracerebroventrikuläre (icv) Infusion von rekombinantem IL-1ra blockierte die Poly I: C-induzierte Unterdrückung der spontanen Aktivität und die abgeschwächte Amplifikation der IFN-α-Expression im Gehirn vollständig (1) >
Das Gleichgewicht des IL-1β- und IL-1-Rezeptorantagonisten steuert das Verhalten nach einer Virusinfektion: IL-1ra ist ein Mitglied der IL-1-Familie, das an IL-1-Rezeptoren bindet, jedoch keine intrazelluläre Reaktion induziert. Loddick et al. (1997) zeigten, dass i.c.v. Die Injektion von Anti-IL-1ra-Antiserum verschlimmert Hirnläsionen, die durch den Verschluss der mittleren Hirnarterie (MCAO) bei Ratten induziert werden, was darauf hinweist, dass endogenes IL-1ra eine neuroprotektive Wirkung im Gehirn zeigt. In unserer Studie wurde IL-1ra-mRNA nach Poly-I: C-Injektion im Gehirn überexprimiert, und das Expressionsmuster gegen die Zeit war ähnlich dem von IL-1 & bgr;, insbesondere in der Großhirnrinde bei Ratten. Wir haben auch gezeigt, dass i.c.v. Die Infusion eines neutralisierenden Antikörpers gegen IL-1ra verzögerte die Erholung von einer durch Poly I: C-Injektion induzierten verminderten spontanen Aktivität signifikant. Diese Ergebnisse legen nahe, dass endogenes IL-1ra in unserem Gehirn die Verschiebung von einer akuten Entzündung in den chronischen Zustand nach einer vorübergehenden Virusinfektion verhindert. Daher könnte die Beeinträchtigung der IL-1ra-Produktion im Gehirn eine chronische Neuroinflammation auslösen, und das Gleichgewicht der IL-1β- und IL-1ra-Produktion im Gehirn ist möglicherweise an der Pathogenese neurologischer Störungen beteiligt. Wir nehmen an, dass das lokalisierte Muster und die unterschiedlichen Prozesse der Neuroinflammation im Zentralnervensystem Variationen neurologischer Störungen bewirken.
Möglichkeit von Minocyclin zur Verbesserung des durch Neuroinflammation induzierten Ermüdungsgefühls: Minocyclin ist ein halbsynthetisches Derivat der zweiten Generation von Tetracyclin. Minocyclin kann schnell resorbiert werden und die Blut-Hirn-Schranke durchdringen. In den letzten zehn Jahren wurde gezeigt, dass Minocyclin in Experimenten mit Zellen oder Tieren andere biologische Wirkungen als seine antimikrobielle Wirkung ausübt: Unterdrückung des Abbaus der Blut-Hirn-Schranke durch Unterdrückung der Produktion von Matrix-Metalloproteinase (MMP) -9, Linderung von Verletzungen der weißen Substanz im Gehirn neugeborener Ratten durch Hemmung der IL-1β- und TNF-α-Expression, Neuroprotektion durch ischämische Verletzung oder Kontusionsverletzung, Abschwächung der Mikroglia-Aktivierung, Unterdrückung der NOx-Produktion in kultivierten Mikroglia unter Hypoxie und Linderung des Lipopolysaccharid-induzierten depressiven Verhaltens (Garrido-Mesa et al., 2013). In unserer Studie haben wir gezeigt, dass eine Vorbehandlung mit Minocyclin (20 mg / kg) die Poly I: C-induzierte IL-1β-Expression im Gehirn, das vorübergehende Fieber und die Abnahme der Bewegungsaktivität bei Ratten abschwächt (Kataoka et al., 2013). Ferner haben Yasui et al. (2014) berichteten kürzlich, dass die intratrathekale Verabreichung von Minocyclin die Muskelhyperalgesie und die mechanische Allodynie durch Unterdrückung der Mikroglia-Aktivierung im Rückenmark eines Rattenmodells für das chronische Müdigkeitssyndrom linderte. Diese Beobachtungen legen nahe, dass eine Neuroinflammation an Symptomen einer Virusinfektion und / oder eines chronischen Müdigkeitssyndroms beteiligt ist.
Obwohl die Mechanismen der unterdrückenden Wirkung auf die Neuroinflammation durch Minocyclin nicht vollständig verstanden sind, wurden mehrere klinische Studien mit Minocyclin zur Anwendung in Es wurden neurologische Störungen einschließlich akutem Schlaganfall (Kohler et al., 2013) durchgeführt. Berichte aus einigen dieser klinischen Studien haben jedoch noch keine positiven Auswirkungen gezeigt. Sobald eine schwere Neuroinflammation auftritt, kann es schwierig sein, sie leicht zu unterdrücken. In der Tat konnten wir die unterdrückende Wirkung auf die Neuroinflammation durch Minocyclin nach Injektion von Poly I: C an Ratten nicht nachweisen. Ein weiteres Verständnis der molekularen Mechanismen, die an der Wirkung von Minocyclin auf die Neuroinflammation beteiligt sind, ist erforderlich, um sein volles therapeutisches Potenzial auszuschöpfen.Die Kontrolle der Neuroinflammation wird das Müdigkeitsgefühl und die Trägheit lindern und das Fortschreiten neurologischer Störungen verhindern.
Diese Arbeit wurde teilweise von JST, CREST to YK, von Special Coordination Funds for Promoting Science und unterstützt Technologie vom Ministerium für Bildung, Kultur, Sport, Wissenschaft und Technologie der japanischen Regierung an YK und durch einen Zuschuss für wissenschaftliche Forschung vom Ministerium für Bildung, Kultur, Sport, Wissenschaft und Technologie der japanischen Regierung an YK YK (25460399).