Zusammenfassung
Das hämophagozytische Syndrom ist eine seltene und möglicherweise tödliche Störung, die durch eine pathologische Immunaktivierung gekennzeichnet ist, die mit einer primären familiären Störung, genetischen Mutationen, verbunden ist oder als sporadische Erkrankung auftreten. Letzteres kann sekundär zu Infektionen, bösartigen Erkrankungen oder Autoimmunerkrankungen sein. Klinisch weisen die Patienten Anzeichen einer schweren Entzündung mit unaufhörlichem Fieber, Zytopenien, Milzvergrößerung, Phagozytose von Knochenmarkselementen, Hypertriglyceridämie und Hypofibrinogenämie auf. Ein erhöhter Verdacht ist entscheidend für den rechtzeitigen Beginn der Behandlung, um die Naturgeschichte zu verändern. Die Autoren präsentieren drei klinische Fälle dieses Syndroms mit einem kurzen Überblick über die diagnostischen Kriterien und die Behandlung.
1. Einleitung
Das hämophagozytische Syndrom (HPS) ist eine potenziell tödliche hyperinflammatorische Erkrankung, die durch eine pathologische Immunaktivierung mit Proliferation gut differenzierter Makrophagen / Histiozyten und erhöhter phagozytischer Aktivität hervorgerufen wird. Diese Entität wurde erstmals 1939 beschrieben und 1952 als eine erbliche Immunerkrankung, die familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose (FHL), identifiziert.
HPS betrifft ungefähr 1,2 Millionen Menschen pro Jahr. Die Inzidenz kann jedoch unterschätzt werden, da die Diagnose häufig übersehen wird.
FHL ist mit Mutationen in Genen mit einem autosomal rezessiven Merkmal verbunden. Wenn HPS die einzige Manifestation der Krankheit ist, sind in FHL 2–5 die verwandten Mutationen PRF1, UNC13D, STX11 bzw. STXBP2. Alle diese Gene codieren Proteine, die an der Zytotoxizität von Lymphozyten beteiligt sind. Einige mit partiellem Albinismus assoziierte Erbkrankheiten wie das Griscelli-Syndrom Typ 2 (Mutationen im RAB27A-Gen), Chediak-Higashi (Mutationen im LYST-Gen) und Hermansky-Pudlak 2 (Mutationen im AP3B1-Gen) prädisponieren ebenfalls für HPS. Sekundärformen sind mit Infektionen (wobei EBV am häufigsten ist), Kollagen-Gefäßerkrankungen und bösartigen Erkrankungen, insbesondere Lymphomen und Leukämien, verbunden. Die am häufigsten berichteten hämatologischen Malignome sind NK- oder T-Lymphome oder Leukämien. Solide Tumoren sind eine weniger häufige Ursache.
Die Pathogenese von HPS ist nach wie vor wenig bekannt. Eine unkontrollierte Aktivierung von Makrophagen und T-Helfer 1 (Th-1) -Lymphozyten scheint jedoch entscheidend zu sein. Über die Überproduktion von Zytokinen, die an der Aktivierung von Th-1-Lymphozyten und Makrophagen beteiligt sind, wie Interferon-α, löslicher Interleukin-2-Rezeptor (sIL-2R), Tumornekrosefaktor, IL-1 oder IL-6, wurde konsistent berichtet. Eine alternative Hypothese besteht darin, dass das Antigen nicht entfernt werden kann, was zu einer anhaltenden Stimulation des Immunsystems führt.
Die klinischen Merkmale von HPS umfassen unaufhörliches hohes Fieber, Hepatosplenomegalie, Zytopenien, hohe Nüchtern-Triglyceride und Ferritinspiegel. Die Kennzeichen der Krankheit sind normalerweise im Knochenmark zu finden, wenn zahlreiche gut differenzierte Makrophagen vorhanden sind, die hämatopoetische Zellen phagozytieren. Die Diagnose von HPS ist jedoch schwierig und aufgrund seines seltenen Auftretens, der variablen Darstellung und der unspezifischen Befunde, die leicht häufigeren Entitäten zugeordnet werden können, ein kritischer Schritt.
2. Fall 1
Bei einem 75-jährigen Mann, der wegen arterieller Hypertonie behandelt wurde, wurde Darmkrebs im Stadium I diagnostiziert. Er wurde einer Dickdarmresektion unterzogen und entwickelte eine Woche später eine infektiöse Peritonitis, die mit systemischen Breitbandantibiotika kontrolliert wurde. Einen Monat nach der Operation stellt er sich seinem Hausarzt mit täglichem Fieber (> 38 ° C), Gewichtsverlust und fortschreitender Asthenie vor. Die körperliche Untersuchung war nicht bemerkenswert. Der Hausarzt vermutete eine Infektion und verschrieb orale Antibiotika. Blutuntersuchungen zeigten Panzytopenie (Tabelle 2) mit negativer Serologie für HIV, B- und C-Hepatitis, EBV, CMV, Rickettsia conorii, Leptospira, Borrelia burgdorferi und Salmonella typhi. Eine aktive Tuberkulose-Infektion wurde ebenfalls ausgeschlossen. Der Zustand verlängerte sich um 3 Monate, ohne Reaktion auf die Behandlung und klinische Verschlechterung mit unaufhörlichem Fieber. Der Patient wurde ins Krankenhaus eingeliefert, wo er mit Breitbandantibiotika (Piperacillin-Tazobactam 4,5 g, t.i.d.) und Prednisolon 40 mg / m2 begann. Wiederholte Serologien und bakteriologische Kulturen waren nicht schlüssig. Ein thorakoabdominaler CT-Scan zeigte eine weiche Milzvergrößerung (14,5 cm × 6 cm). Der klinische Hauptverdacht war eine okkulte Infektion. Blutuntersuchungen zeigten eine anhaltende und sich verschlechternde Panzytopenie mit Leberzytolyse und Cholestase, erhöhtem Ferritin und Triglyceriden (Tabelle 2). Eine Knochenmarkbiopsie wurde durchgeführt, die Anzeichen einer Phagozytose von Blutelementen zeigte. Anschließend wurde die Diagnose HPS gestellt (Abbildung 1). Trotz der Diagnose verschlechterte sich sein klinischer Status und entwickelte sich schnell zu einem Multiorganversagen (MOF) mit Leber-, Atemwegs- und Herzfunktionsstörungen. Er starb 10 Tage nach der Aufnahme.
3.Fall 2
Eine 62-jährige Frau mit einer Vorgeschichte von Knochentuberkulose im Kindesalter mit Lymphknotentuberkulose-Reaktivierung. Sie begann mit der Therapie (Isoniazid, Pyrazinamid, Rifampicin und Ethambutol), wurde jedoch nach zehn Monaten wegen Panzytopenie unterbrochen. Es wurde eine Arzneimitteltoxizität vermutet, aber die Panzytopenie blieb nach Beendigung der Behandlung bestehen. Eine erste Knochenmarkbiopsie war nicht schlüssig. Die hämatologischen Zellzahlen des Patienten sinken weiter (Tabelle 2) und eine neue medulläre Bewertung war mit einem myelodysplastischen Syndrom mit komplexem Karyotyp (Deletionen der Chromosomen 5 und 7) kompatibel. Die Behandlung mit Azacitidin wurde begonnen und bald aufgrund von Fieber mit fehlenden Anzeichen einer Infektion unterbrochen. Der Patient wurde ins Krankenhaus eingeliefert. Das Fieber war gegen Antibiotika (Imipenem, Vancomycin) und Fluconazol resistent. Die bakteriologischen Untersuchungen von Urin, Atemsekreten und Blutkulturen waren negativ. Ein hoher Ferritinwert von 19000 μg / L machte den Verdacht auf HPS. Weitere Tests ergaben erhöhte lösliche α-Ketten-IL-2-Rezeptoren und niedrige Fibrinogenspiegel (Tabelle 2). Eine neue Knochenmarkbiopsie ergab Anzeichen einer Hämophagozytose (Abbildung 1). Zu diesem Zeitpunkt wurde die Diagnose HPS gestellt. Obwohl der Patient keine neurologischen Symptome aufwies, wurde eine Lumbalpunktion durchgeführt, die hohe Proteinspiegel ergab, was auf eine wahrscheinliche Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) hinweist. Der Patient begann die Behandlung mit Etoposid und Dexamethason und intrathekalem Methotrexat gemäß Protokoll HLH-94 mit klinischer Verbesserung, Auflösung des Fiebers und kontinuierlicher Wiederherstellung des Blutbildes (Tabelle 2). Sie absolvierte 8 Wochen Therapie. Trotz einer anfänglichen klinischen Besserung wurde sie wieder ins Krankenhaus eingeliefert und starb 2 Monate nach Abschluss der Ersttherapie an einem septischen Schock aufgrund einer schweren Atemwegsinfektion.
4. Fall 3
Ein 66-jähriger Mann ohne relevante Krankengeschichte begann mit Fieber, Nachtschweiß und Odynophagie, die mit submandibulärem Lymphknotenwachstum verbunden waren. Blutuntersuchungen waren bemerkenswert für Panzytopenie mit erhöhten Spiegeln an Ferritin, Triglyceriden und Leberenzymen mit Anzeichen von Leberfunktionsstörung und Koagulopathie (Tabelle 2). Ein thorakoabdominaler CT-Scan ergab mehrere vergrößerte Lymphknoten, Leberläsionen, bilaterale Pleuraergüsse und Aszites. Die Biopsie des submandibulären Knotens war mit dem Non-Hodgkin-Lymphom peripherer T-Zellen (CD3 +, CD20–, CD5–, CD10–, CD30– und ALK–) kompatibel. Die Knochenmarkbiopsie zeigte eine Hämophagozytose und keine Beteiligung des Lymphoms. Der Patient begann die Behandlung mit Methylprednisolon und Etoposid ohne offensichtliche Reaktion und Fortschreiten der Multiorgan-Dysfunktion und des Todes innerhalb weniger Tage.
5. Diskussion
Das hämophagozytische Syndrom ist eine seltene hyperinflammatorische Erkrankung mit einer düsteren Prognose, wenn sie nicht sofort behandelt wird. Ein hoher klinischer Verdacht und eine frühzeitige Diagnose sind von größter Bedeutung und eine klinische Herausforderung. Die Diagnose wird anhand von klinischen und Laborkriterien vermutet, die von der Histiocyte Society vorgeschlagen wurden, und wird in Gegenwart von mindestens 5 von 8 Kriterien (Tabelle 1) gestellt oder in Gegenwart spezifischer genetischer Mutationen erstellt. Die Nützlichkeit dieser Kriterien ist fraglich, da sie nicht spezifisch sind. Einige Autoren argumentieren jedoch, dass trotz der mangelnden Spezifität einzelner Kriterien das Ensemble, das die Schwere der Erkrankung widerspiegelt, der entscheidende Punkt ist. Aus der Literatur geht hervor, dass Ferritinspiegel > 10 000 μg / l hochempfindlich und spezifisch für die Diagnose von HPS sind und Spiegel > 30 000 μg / L können in Abwesenheit von Störungen des Eisenstoffwechsels 100% spezifisch sein. Allerdings haben nicht alle Patienten zu Beginn der Erkrankung eine Hämophagozytose, weshalb die Diagnose nicht verzögert werden sollte. Fieber und Milzvergrößerung sind zum Zeitpunkt der Diagnose bei etwa 75% der Patienten vorhanden, und Bicytopenie, Hypertriglyceridämie und Ferritin > 500 μg / l sind bei der Hälfte der Patienten vorhanden. Etwa ein Drittel kann eine ZNS-Beteiligung aufweisen und sollte bei Vorliegen neurologischer Symptome unverzüglich ausgeschlossen werden. Zusammenfassend sollte unerklärliches Fieber, Leberversagen bei gleichzeitiger Zytopenie und erhöhte Entzündungsindizes den Kliniker auf die Diagnose von HPS aufmerksam machen.
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Alle drei vorgestellten Fälle sind sekundäre Formen von HPS. In Fall 1 scheint HPS sekundär zur abdominalen Peritonitis zu sein, die wahrscheinlich eine Immunaktivierung auslöste. Darmkrebs war eine weniger wahrscheinliche Ursache, da solide maligne Erkrankungen selten HPS verursachen. Darüber hinaus befand sich Darmkrebs in diesem Fall in einem sehr frühen Stadium, und die Krankheit wurde sofort durch eine Operation kontrolliert. Die Differentialdiagnose erfolgte hauptsächlich mit Infektionskrankheiten, da klinische Befunde und Symptome einen septischen Prozess imitieren könnten. Trotz aller Untersuchungen wurde keine Infektion festgestellt. Die ungewöhnlich hohen Ferritinspiegel machen HPS zu einer möglichen Ursache für den beschriebenen klinischen Zustand. In diesem Fall waren 6 der 8 HPS-Kriterien vorhanden. Die Fibrinogenspiegel und die α-Kette des löslichen IL-2-Rezeptors wurden aufgrund der raschen Entwicklung und klinischen Verschlechterung nicht gemessen.
In Fall 2 spielt das myelodysplastische Syndrom eine relevante Rolle als möglicher Auslöser von HPS. Die Reaktivierung von Tuberkulose wurde ebenfalls in Betracht gezogen, da Infektionen bekannte Auslöser von HPS sind. Panzytopenie wurde während der laufenden Tuberkulose-Behandlung in einer Phase installiert, in der die Infektion noch nicht kontrolliert wurde. Es wurde jedoch auch eine Diagnose des myelodysplastischen Syndroms gestellt, und es entwickelte sich ein anhaltendes Fieber, das nicht auf Antibiotika ansprach und keinen infektiösen Fokus hatte erhöhen zusammen mit dem erhöhten Ferritin die Möglichkeit des Vorhandenseins einer anderen Entität neben dem myelodysplastischen Syndrom, HPS. Bei Verdacht auf diese Diagnose wurde die Untersuchung mit der Messung des in der α-Kette IL-2 löslichen Rezeptors abgeschlossen. In diesem Fall waren auch 6 von 8 diagnostischen Kriterien vorhanden.
In Fall 3 ist das T-Zell-Lymphom der wahrscheinlichste Schuldige und HPS war eine gleichzeitige Diagnose. Der Patient zeigte auch hohe Ferritinspiegel. In der Anfangsphase wurde jedoch angenommen, dass das Lymphom für den Zustand des Patienten verantwortlich ist, und die Diagnose von HPS erfolgte später mit einer medullären Bewertung, die für das Staging des T-Zell-Lymphoms erforderlich war. Die rasche Verschlechterung und das düstere Ergebnis waren eher auf HPS als auf das Lymphom selbst zurückzuführen, und T-Zell-Lymphome sind eine der häufigsten hämatologischen Ursachen für HPS.In diesem Fall waren 5 von 8 Kriterien für HPS vorhanden. Als die Diagnose gestellt wurde, leitete der Patient die Behandlung mit Etoposid und Kortikosteroiden ein, aber aufgrund des schnellen Fortschreitens zum Multiorganversagen, wahrscheinlich weil die Immunkaskade nicht mehr kontrolliert werden konnte, starb der Patient in wenigen Tagen.
Alle unsere Fälle hatten mindestens 5 der 8 Kriterien von HPS. Obwohl die Diagnose in den drei Fällen gestellt wurde, war es in zwei Fällen nicht möglich, die Behandlung rechtzeitig einzuleiten, möglicherweise nicht nur wegen der fortgeschrittenen und beschleunigten Phase der Entzündungskaskade, die nicht rückgängig gemacht werden konnte, sondern auch aufgrund einer Verzögerung Diagnose, insbesondere in den Fällen 1 und 3, und die rasche klinische Verschlechterung. In allen Fällen und wie in der Literatur beschrieben, waren die ungewöhnlich erhöhten Ferritinspiegel das Unterscheidungszeichen und der entscheidende Punkt für den Verdacht auf HPS, da die anderen Symptome und Kriterien keine Empfindlichkeit und Spezifität für HPS aufweisen und in vielen anderen klinischen Fällen vorhanden sein können Entitäten. Ferritinspiegel, die so hoch sind wie die hier verifizierten, sind bei Patienten mit Eisenstoffwechselerkrankungen vorhanden, die in keinem dieser Fälle geeignet oder plausibel waren. Der Zeitpunkt der Bestätigung der Diagnose war jedoch in allen Fällen der Nachweis einer Phagozytose im Knochenmark.
Die drei hier beschriebenen Fälle repräsentieren die düstere Prognose von HPS mit tödlichem Ausgang in kurzer Zeit Dies spiegelt das schnelle Fortschreiten der Krankheit wider, wenn die Diagnose nicht rechtzeitig vermutet wird und die wirksame Behandlung unverzüglich beginnt. Trotz der Tatsache, dass sich die Prognose für HPS in den letzten Jahren verbessert hat, bleibt sie mit 50% Mortalität und einem zweimonatigen Überleben, wenn sie nicht behandelt wird, immer noch sehr schlecht. Aus diesem Grund ist es wichtig, die Behandlung nicht zu verzögern, während Sie auf die Ergebnisse diagnostischer Tests warten. Seit der Einführung des ersten internationalen Protokolls durch die Histiocyte Society im Jahr 1994 (HLH-94) hat sich die Prognose mit einem Gesamtüberleben von 55% und einer Nachbeobachtungszeit von 3,1 Jahren verbessert. Dieses Protokoll besteht aus einer Kombination von Dexamethason, Etoposid und intrathekalem Methotrexat für 8 Wochen. Erst wenn Etoposid, ein proapoptotisches Chemotherapeutikum, zugesetzt wurde, wurden anhaltende Remissionen beschrieben. Unter Berücksichtigung der erzielten Reaktion können die Patienten die gleiche Behandlung fortsetzen oder sich einer allogenen Stammzelltransplantation (ASCT) unterziehen. Im Allgemeinen wird ASCT bei dokumentierter FHL, wiederkehrenden oder fortschreitenden Erkrankungen trotz intensiver Therapie und ZNS-Beteiligung empfohlen. Es ist wichtig zu beachten, dass in Fällen von sekundärem HPS die Behandlung der zugrunde liegenden Ursache entscheidend ist, um das Fortschreiten der Krankheit zu kontrollieren. Mit Ausnahme von Autoimmunerkrankungen und Malignität sollte die Ersttherapie bei Patienten mit Verdacht auf familiäres oder reaktives HPS jedoch dieselbe sein.
Zusammenfassend betonen die Autoren die Bedeutung eines hohen klinischen Verdachts auf dieses Syndrom trotz seine Seltenheit und Komplexität. Ferritinspiegel sind einfach und kostengünstig zu messen und können den Verdacht auf HPS mit ungewöhnlich hohen Werten erheblich erhöhen.
Ein hoher Verdachtsindex bei ausgewählten Patienten bleibt das wirksamste Instrument für die Diagnose und rechtzeitige Behandlung von die Krankheit. Weitere Forschungen zur Pathophysiologie von HPS sind erforderlich, um die Entwicklung besserer Behandlungen zu unterstützen, die das Patientenergebnis verbessern können.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht die Veröffentlichung dieses Papiers.