Streptokokken sind eine große Gruppe von grampositiven, nicht beweglichen, nicht sporenbildenden Kokken von etwa 0,5 -1,2 um groß. Sie wachsen oft paarweise oder in Ketten und sind negativ für Oxidase und Katalase.
S-Pyogene neigen dazu, die oberen Atemwege zu besiedeln und sind hochvirulent, da sie das Abwehrsystem des Wirts überwinden. Die häufigsten Formen der S-Pyogenes-Krankheit sind Infektionen der Atemwege und der Haut, wobei normalerweise verschiedene Stämme für jede Form verantwortlich sind.
Die Zellwand von S-Pyogenes ist sehr komplex und chemisch vielfältig. Die antigenen Komponenten der Zelle sind die Virulenzfaktoren. Die extrazellulären Komponenten, die für den Krankheitsprozess verantwortlich sind, umfassen Invasine und Exotoxine. Die äußerste Kapsel besteht aus Hyaluronsäure, die eine chemische Struktur aufweist, die dem Bindegewebe des Wirts ähnelt, so dass das Bakterium der Erkennung durch den Wirt als störendes Mittel entgeht. Somit entgeht das Bakterium der Phagozytose durch Neutrophile oder Makrophagen, wodurch es sich ansiedeln kann. Lipoteichonsäure und M-Proteine, die sich auf der Zellmembran befinden, durchqueren die Zellwand und ragen außerhalb der Kapsel hervor.
Invasion von Epithelzellen
Ein Merkmal von S-Pyogenen ist die Fähigkeit des Organismus, in Epithelzellen einzudringen. Es wurde zunehmend über das Versagen von Penicillin berichtet, S-Pyogene aus den Kehlen von Patienten auszurotten, insbesondere von Patienten, die Träger von S-Pyogenen sind. Die Ergebnisse einer Studie deuten stark darauf hin, dass, wenn der Trägerzustand aus dem Überleben von Streptokokken in intraepithelialen Zellen resultiert, das Versagen von Penicillin, aufgenommene S-Pyogene abzutöten, mit einem Mangel an effektivem Penicillin-Eintritt in Epithelzellen zusammenhängen kann. Diese Beobachtungen können klinische Auswirkungen auf das Verständnis der Träger und die Behandlung der S-Pyogenes-Infektion haben.
Bakterielle Virulenzfaktoren
Die Zellwandantigene umfassen Kapselpolysaccharid (C-Substanz) ), Peptidoglycan und Lipoteichonsäure (LTA), R- und T-Proteine und verschiedene Oberflächenproteine, einschließlich M-Protein, Fimbrienproteine, Fibronektin-bindende Proteine (z. B. Protein F) und zellgebundene Streptokinase.
Die C-Substanz besteht aus einem verzweigten Polymer aus L-Rhamnose und N-Acetyl-D-Glucosamin. Es kann eine Rolle bei der Erhöhung der invasiven Kapazität spielen. Die R- und T-Proteine werden als epidemiologische Marker verwendet und spielen keine bekannte Rolle bei der Virulenz.
Ein weiterer Virulenzfaktor, die C5A-Peptidase, zerstört die chemotaktischen Signale durch Spaltung der Komplementkomponente von C5A.
M-Protein, Der Hauptvirulenzfaktor ist ein Makromolekül, das in Fimbrien eingebaut ist, die auf der Zellmembran vorhanden sind und auf die bakterielle Zellwand projizieren. Es ist die Hauptursache für Antigenverschiebung und Antigendrift bei GAS. (Siehe Abbildung unten.)
Streptococcus-Gruppe-A-Infektionen. M Protein. M-Protein bindet das Wirtsfibrinogen und blockiert die Bindung des Komplements an das zugrunde liegende Peptidoglycan. Dies ermöglicht das Überleben des Organismus durch Hemmung der Phagozytose. Stämme, die reichlich M-Protein enthalten, widerstehen der Phagozytose, vermehren sich schnell in menschlichen Geweben und initiieren den Krankheitsprozess. Nach einer akuten Infektion entwickeln sich in einigen Fällen typspezifische Antikörper gegen die M-Proteinaktivität.
Obwohl solche Antikörper vor einer Infektion durch einen homologen M-Protein-Typ schützen, verleihen sie keine Immunität gegen andere M-Typen. Diese Beobachtung ist einer der Faktoren, die ein großes theoretisches Hindernis für das Impfstoffdesign von S-Pyogenes darstellen, da bisher mehr als 80 M-Serotypen beschrieben wurden.
Ausbrüche in der Gemeinschaft von bestimmte Streptokokkenerkrankungen neigen dazu, mit bestimmten M-Typen assoziiert zu sein; Daher war die M-Serotypisierung für epidemiologische Studien sehr wertvoll.
Bakterienadhäsionsfaktoren
Es wurden mindestens 11 verschiedene Oberflächenkomponenten von GAS vorgeschlagen, um a zu spielen Rolle bei der Haftung. 1997 schlugen Hasty und Courtney vor, dass GAS verschiedene Anordnungen von Adhäsinen in verschiedenen Umweltnischen exprimiert. Basierend auf ihrer Übersicht vermittelt M-Protein beim Menschen die Adhäsion an HEp-2-Zellen, jedoch nicht an bukkale Zellen, während FBP54 die Adhäsion an bukkale Zellen, jedoch nicht an HEp-2-Zellen vermittelt. Protein F vermittelt die Adhäsion an Langerhans-Zellen, jedoch nicht an Keratinozyten.
Eine der im Hinblick auf den Adhäsionsprozess vorgeschlagenen Theorien ist ein 2-Stufen-Modell. Der erste Schritt zur Überwindung der elektrostatischen Abstoßung der Bakterien vom Wirt wird durch LTA vermittelt, das eine schwache, reversible Adhäsion liefert. Der zweite Schritt erfolgt in Form einer festen, irreversiblen Adhäsion, die unter anderem durch gewebespezifisches M-Protein, Protein F oder FBP54 vermittelt wird.Sobald eine Adhäsion aufgetreten ist, widerstehen die Streptokokken der Phagozytose, vermehren sich und beginnen, in das lokale Gewebe einzudringen.
GAS zeigen eine enorme und sich entwickelnde molekulare Vielfalt, die durch horizontale Übertragung zwischen verschiedenen Stämmen angetrieben wird. Dies gilt auch, wenn sie mit anderen Streptokokken verglichen werden. Der Erwerb von Prophagen macht einen Großteil der Diversität aus und verleiht nicht nur Virulenz über Phagen-assoziierte Virulenzfaktoren, sondern erhöht auch das Überleben der Bakterien gegen die Wirtsabwehr.
Extrazelluläre Produkte und Toxine
Verschiedene von GAS produzierte extrazelluläre Wachstumsprodukte und Toxine sind für die Schädigung der Wirtszellen und die Entzündungsreaktion verantwortlich.
Hämolysine
S pyogenes entwickelt 2 verschiedene Hämolysine. Diese Proteine sind für die auf Blutagarplatten beobachtete Hämolysezone verantwortlich und auch wichtig für die Pathogenese von Gewebeschäden im infizierten Wirt. Streptolysin O ist für eine Vielzahl von Zelltypen, einschließlich Myokard, toxisch und hoch immunogen. Die Bestimmung der Antikörperantworten auf dieses Protein (Antistreptolysin-O-Titer) ist häufig bei der Serodiagnose der jüngsten Infektion nützlich.
Streptolysin S ist ein weiterer Virulenzfaktor, der polymorphkernige Leukozyten schädigen kann subzelluläre Organellen. Im Gegensatz zu Streptolysin O scheint es jedoch nicht immunogen zu sein.
Pyrogene Exotoxine
Die Familie der Streptokokken Zu den pyrogenen Exotoxinen (SPEs) gehören die SPEs A, B, C und F. Diese Toxine sind für den Ausschlag von Scharlach verantwortlich. Andere pathogene Wirkungen, die durch diese Substanzen verursacht werden, umfassen Pyrogenität, Zytotoxizität und Erhöhung der Empfindlichkeit gegenüber Endotoxin. SPE B ist ein Vorläufer einer Cysteinprotease, einer weiteren Determinante der Virulenz.
Streptokokken-Isolate der Gruppe A, die mit Streptokokken-TSS assoziiert sind, codieren bestimmte SPEs (dh A, C, F), die als Superantigene fungieren können. Diese Antigene induzieren eine ausgeprägte fieberhafte Reaktion, induzieren die Proliferation von T-Lymphozyten und induzieren die Synthese und Freisetzung mehrerer Zytokine, einschließlich Tumornekrosefaktor, Interleukin-1 beta und Interleukin-6. Diese Aktivität wird auf die Fähigkeit des Superantigens zurückgeführt, gleichzeitig an die V-beta-Region des T-Zell-Rezeptors und an Klasse-II-Haupthistokompatibilitätsantigene von Antigen-präsentierenden mononukleären Zellen zu binden, was zu einer weit verbreiteten, unspezifischen T-Zell-Proliferation führt und erhöht Produktion von Interleukin-2.
Nukleasen
Vier antigenisch unterschiedliche Nukleasen (A, B, C, D) helfen dabei die Verflüssigung von Eiter und helfen, Substrat für das Wachstum zu erzeugen.
Andere Produkte
Andere extrazelluläre Produkte umfassen NADase (leukotoxisch) , Hyaluronidase (die das Bindegewebe des Wirts, Hyaluronsäure und die eigene Kapsel des Organismus verdaut), Streptokinasen (proteolytisch) und Streptodornase AD (Desoxyribonukleaseaktivität).
Proteinase, Amylase und Esterase sind zusätzliche Streptokokken-Virulenzfaktoren, obwohl die Rolle dieser Proteine bei der Pathogenese nicht vollständig verstanden ist.
Suppur atives Krankheitsspektrum
Streptokokken-Pharyngitis
S-Pyogene verursachen bis zu 15-30% der Fälle von akuter Pharyngitis. Die Frank-Krankheit tritt basierend auf dem Grad der bakteriellen Virulenz nach Besiedlung der oberen Atemwege auf. Eine genaue Diagnose ist für eine angemessene Auswahl von Antibiotika unerlässlich.
Impetigo
Pyodermie ist die häufigste Form einer durch GAS verursachten Hautinfektion . Auch als Streptokokken-Impetigo oder Impetigo contagiosa bezeichnet, kommt es am häufigsten in tropischen Klimazonen vor, kann aber auch in nördlichen Klimazonen, insbesondere in den Sommermonaten, stark verbreitet sein. Zu den Risikofaktoren, die für diese Infektion prädisponieren, gehören ein niedriger sozioökonomischer Status; geringe allgemeine Hygiene; und lokale Hautverletzungen durch Insektenstiche, Krätze, Neurodermitis und leichte Traumata. Die Besiedlung ungebrochener Haut geht der Entwicklung von Pyodermie etwa 10 Tage voraus.
Streptokokken-Pyodermie kann bei Kindern bestimmter Bevölkerungsgruppen und in überfüllten Einrichtungen auftreten. Die Übertragungsarten sind direkter Kontakt, Umweltverschmutzung und Stubenfliegen. Die Streptokokkenstämme, die Pyodermie verursachen, unterscheiden sich von denen, die eine exsudative Mandelentzündung verursachen.
Die bakteriellen Toxine verursachen eine Proteolyse der epidermalen und subepidermalen Schichten, wodurch sich die Bakterien schnell entlang der Hautschichten ausbreiten können und dadurch Blasen oder eitrige Läsionen verursachen. Die andere häufige Ursache für Impetigo ist Staphylococcus aureus.
Lungenentzündung
Invasives GAS kann eine Lungeninfektion verursachen, häufig mit schnellem Fortschreiten zu nekrotisierender Lungenentzündung.
nekrotisierende Fasziitis
nekrotisierende Fasziitis wird durch bakterielle Invasion in das subkutane Gewebe verursacht und anschließend durch oberflächliche und tiefe Faszien verbreitet Flugzeuge. Die Ausbreitung von GAS wird durch bakterielle Toxine und Enzyme (z. B. Lipase, Hyaluronidase, Kollagenase, Streptokinase), Wechselwirkungen zwischen Organismen (synergistische Infektionen), lokale Gewebefaktoren (z. B. verminderte Blut- und Sauerstoffversorgung) und allgemeine Wirtsfaktoren (z (immungeschwächter Zustand, chronische Krankheit, Operation).
Wenn sich die Infektion tief entlang der Faszienebenen ausbreitet, treten Gefäßverschlüsse, Gewebeischämie und Nekrose auf. Obwohl GAS bei nekrotisierender Fasziitis häufig isoliert wird, ist dieser Krankheitszustand häufig polymikrobiell.
Otitis media und Sinusitis
Dies sind häufige suppurative Komplikationen einer Streptokokken-Tonsillopharyngitis. Sie werden durch die Ausbreitung von Organismen über die Eustachische Röhre (Otitis media) oder durch die direkte Ausbreitung auf die Nebenhöhlen (Sinusitis) verursacht.
Nicht suppuratives Krankheitsspektrum
Akutes rheumatisches Fieber
ARF ist eine verzögerte, nicht suppurative Folge der GAS-Tonsillopharyngitis. Nach der Pharyngitis vergeht eine Latenzzeit von 2-3 Wochen, bevor die Anzeichen oder Symptome von ARF auftreten. Die Krankheit zeigt verschiedene klinische Manifestationen, einschließlich Arthritis, Karditis, Chorea, subkutane Knötchen und Erythema marginatum.
Rheumatisches Fieber kann das Ergebnis einer genetischen Veranlagung des Wirts sein. Das Krankheitsgen kann entweder autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv mit begrenzter Penetranz übertragen werden. Das Krankheitsgen wurde jedoch noch nicht identifiziert.
Beträchtliche Beweise stützen den Zusammenhang zwischen Streptokokkeninfektionen der oberen Atemwege der Gruppe A und ARF, obwohl nur bestimmte Serotypen der M-Gruppe (dh 1, 3, 5, 6, 18, 24) sind mit dieser Komplikation verbunden. Vor dem Auftreten von rheumatischem Fieber sind in zahlreichen Gemeinden sehr schleimige Stämme, insbesondere Stämme vom Typ M 18, aufgetreten. Rheumatisches Fieber wird am häufigsten bei Kindern im Alter von 5 bis 15 Jahren beobachtet (die Altersgruppe, die am anfälligsten für GAS-Infektionen ist).
Die Anfallsrate nach einer Infektion der oberen Atemwege beträgt ca. 3% für Personen mit unbehandelter oder unzureichend behandelter Infektion. Die Latenzzeit zwischen der GAS-Infektion und dem Auftreten von rheumatischem Fieber variiert zwischen 2 und 4 Wochen. Im Gegensatz zur Poststreptokokken-Glomerulonephritis (PSGN), die entweder auf Pharyngitis oder Streptokokken-Pyodermie folgen kann, kann rheumatisches Fieber erst nach einer Infektion der oberen Atemwege auftreten.
Trotz der Tiefe von Wissen über die molekulare Mikrobiologie von Streptococcus pyogenes, die Pathogenese von ARF ist unbekannt. Eine direkte Wirkung eines extrazellulären Streptokokken-Toxins, insbesondere Streptolysin O, kann nach einigen Hypothesen für die Pathogenese von ARF verantwortlich sein. Beobachtungen, dass Streptolysin O in Tiermodellen kardiotoxisch ist, stützen diese Hypothese, aber die Verknüpfung dieser Toxizität mit dem bei ARF beobachteten Klappenschaden war schwierig.
Eine populärere Hypothese ist, dass eine abnormale Die Immunantwort des Wirts auf eine Komponente der Gruppe A Streptococcus ist verantwortlich. Das M-Protein von GAS teilt bestimmte Aminosäuresequenzen mit einigen menschlichen Geweben, und dies wurde als Quelle für Kreuzreaktivität zwischen dem Organismus und dem menschlichen Wirt vorgeschlagen, die zu einer immunopathologischen Immunantwort führen könnte. Es wurde auch eine antigene Ähnlichkeit zwischen dem gruppenspezifischen Polysaccharid von S-Pyogenen und Glykoproteinen, die in Herzklappen von Menschen und Rindern gefunden wurden, erkannt, und Patienten mit ARF haben im Vergleich zu Kontrollen mit unkomplizierter Pharyngitis eine verlängerte Persistenz dieser Antikörper. Andere GAS-Antigene scheinen mit Herzsarkolemma-Membranen zu kreuzreagieren.
Im Verlauf der Immunantwort des Wirts auf das GAS können die Antigene des Wirts infolge dieser molekularen Mimikry als fremd verwechselt werden. Dies führt zu einer Entzündungskaskade mit daraus resultierenden Gewebeschäden. Bei Patienten mit ARF mit Sydenham-Chorea sind häufige Antikörper gegen Antigene in der S-Pyogenes-Zellmembran und im Caudatkern des Gehirns vorhanden, was das Konzept einer aberranten Autoimmunantwort bei der Entwicklung von ARF weiter unterstützt.
Das Interesse daran, ob solche Autoimmunreaktionen eine Rolle bei der Pathogenese des Syndroms spielen, das als pädiatrische autoimmune neuropsychiatrische Störungen im Zusammenhang mit Streptokokkeninfektionen (PANDAS) bekannt ist, war beträchtlich, obwohl weitere Arbeiten erforderlich sind, um den Zusammenhang zwischen diesen herzustellen Streptokokkeninfektionen und diese Syndrome.
Glomerulonephritis nach Streptokokken
Glomerulonephritis kann Streptokokkeninfektionen der Gruppe A entweder des Pharynx oder der Haut folgen, und die Inzidenz variiert mit der Prävalenz sogenannter nephritogener Stämme von Streptokokken der Gruppe A in der Gemeinschaft. Typ 12 ist der häufigste M-Serotyp, der nach Pharyngitis PSGN verursacht, und M-Typ 49 ist der Serotyp, der am häufigsten mit Pyodermie-assoziierter Nephritis in Verbindung gebracht wird. Die Latenzzeit zwischen der GAS-Infektion und dem Auftreten der Glomerulonephritis variiert zwischen 1 und 2 Wochen. Die Pathogenese scheint immunologisch vermittelt zu sein. Immunglobuline, Komplementkomponenten und Antigene, die mit Streptokokken-Antiseren reagieren, sind zu Beginn des Krankheitsverlaufs im Glomerulus vorhanden, und es wird postuliert, dass durch nephritogene Streptokokken ausgelöste Antikörper mit Nierengewebe so reagieren, dass sie eine glomeruläre Schädigung fördern. Im Gegensatz zu akutem rheumatischem Fieber sind PSGN-Rezidive selten. Die Diagnose von PSGN basiert auf der Anamnese, den Ergebnissen der körperlichen Untersuchung und den bestätigenden Hinweisen auf eine kürzlich aufgetretene Streptokokkeninfektion.
Toxisches Schock-Syndrom
Schwere GAS-Infektionen im Zusammenhang mit Schock und Organversagen wurden mit zunehmender Häufigkeit gemeldet, vor allem in Nordamerika und Europa.
Es tritt eine erhebliche Überlappung zwischen Streptokokken-TSS und Streptokokken-nekrotisierender Fasziitis auf. soweit die meisten Fälle im Zusammenhang mit Weichteilinfektionen auftreten. Streptokokken-TSS kann jedoch auch in Verbindung mit anderen fokalen Streptokokken-Infektionen auftreten, einschließlich Pharyngealinfektionen.
Die Pathogenese von Streptokokken-TSS scheint teilweise mit der Fähigkeit bestimmter ( dh A, C, F) pyogene Streptokokken-Exotoxine (SPEs), die als Superantigene fungieren.
Scharlach
Wann Bei akuter Streptokokken-Pharyngitis tritt ein feiner, diffuser, erythematöser Ausschlag auf, die als Scharlach bezeichnet wird. Der Ausschlag von Scharlach wird durch die pyrogenen Exotoxine (dh SPE A, B, C und F) verursacht. Der Ausschlag hängt stark von der Toxinexpression ab; Eine bereits bestehende humorale Immunität gegen das spezifische SPE-Toxin verhindert die klinischen Manifestationen von Scharlach.
Scharlach ist anscheinend seltener und weniger virulent als in den letzten Jahrzehnten. Die Inzidenz ist jedoch zyklisch, abhängig von der Prävalenz toxinproduzierender Stämme und dem Immunstatus der Bevölkerung. Übertragungsarten, Altersverteilung der Fälle und andere epidemiologische Merkmale ähneln denen für Streptokokken-Pharyngitis.
Erkrankungen des Zentralnervensystems
Der Hauptbeweis für Die Untersuchung der Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) nach Streptokokken wird durch Studien zu Sydenham chorea, der neurologischen Manifestation von rheumatischem Fieber, ermöglicht. Berichte über Zwangsstörungen (OCD), Tic-Störungen und andere neuropsychiatrische Symptome im Zusammenhang mit beta-hämolytischen Streptokokkeninfektionen der Gruppe A legen nahe, dass verschiedene ZNS-Folgen durch eine Autoimmunität nach Streptokokken ausgelöst werden können.