Termen mastcellsaktivering (MCAD) betecknar en samling störningar som kännetecknas av (1) ackumulering av patologiska mastceller i potentiellt något eller alla organ och vävnader och / eller (2) avvikande frisättning av variabla delmängder av mastcellförmedlare. En klassificering har föreslagits som skiljer mellan olika typer och underklasser av MCAD (tabell 1). Den traditionellt erkända underklassen benämnd systemisk mastocytos (SM) innefattar störningar som kännetecknas av vissa patologiska immunhistokemiska och mutationsfynd (WHO-kriterierna; Tabell 2;) som är indelade i flera undertyper (Tabell 1). Å andra sidan presenterar mastcellsaktiveringssyndrom (MCAS) en komplex klinisk bild av multipla mastcellförmedlarinducerade symtom, underlåtenhet att uppfylla WHO-kriterierna för diagnos av SM och uteslutning av relevanta differentiella diagnoser. Symtom som observerats hos patienter med MCAS skiljer sig lite, om någon, från de som ses hos patienter med SM. Patienter presenterar variabla och ofta fluktuerande symtommönster (tabell 3;) som beror på vävnadsresponserna på mastcellförmedlare som frigörs både spontant och som svar på utlösande stimuli.
En sällsynt variant av MCAD är mastcellleukemi (MCL, tabell 1). Denna aggressiva mastcellsneoplasma definieras av ett ökat antal mastceller i benmärgsutstryk (≥20%) och av cirkulerande mastceller (granskat i). Patienter lider vanligtvis av snabbt progressiv organopati som involverar levern, benmärgen och andra organ. Benmärgen visar vanligtvis en diffus, tät infiltration med mastceller. I typiskt MCL står mastceller för mer än 10% av blodleukocyterna. I en mindre grupp av patienter uppträder pancytopeni och mastceller står för mindre än 10% (aleukemisk variant av MCL). Prognosen i MCL är dålig. De flesta patienter överlever mindre än ett år och svarar dåligt på cytoreduktiva läkemedel eller kemoterapi.
Mastcellsaktivering har i allmänhet länge ansetts vara sällsynt. Men även om SM och MCL som definieras av WHO-kriterierna är sällsynta, tyder de senaste resultaten MCAS är en ganska vanlig störning. Bevis har presenterats för ett kausalt engagemang av patologiskt aktiva mastceller inte bara i patogenesen av SM och MCAS utan också i etiologin av idiopatisk anafylaxi, interstitiell cystit, vissa delmängder av fibromyalgi och vissa delmängder av irritabelt tarmsyndrom.
Patogenes
Mutationer i kinaser (speciellt i tyrosinkinas-kit) och i enzymer och receptorer (JAK2, PDGFRa, RASGRP4, Src-kinaser, c-Cbl-kodad E3-ligas, histamin H4-receptor) som avgörande är involverade i regleringen av mastcellaktivitet har identifierats som nödvändiga för att upprätta en klonal mastcellpopulation, men andra avvikelser som ännu inte har fastställts måste läggas till för utveckling av en kliniskt symtomatisk sjukdom (; ytterligare referenser däri). Observationerna att samma KIT-mutation (t.ex. D816V) kan associeras med både god prognos såväl som progression till avancerad sjukdom och att D816V-mutationen också har detekterats hos friska försökspersoner belyser den potentiella rollen för andra faktorer vid bestämning av progression / resultat av sjukdomen. Nya fynd tyder på att de immunhistokemiska och morfologiska förändringarna som utgör WHO-kriterierna för SM (bildning av mastcellkluster; spindelformad morfologi hos mastceller; uttryck av CD25 på mastceller; tabell 2) är kausalt relaterade till och specifika för förekomsten av en mutation i kodon 816 av tyrosinkinaskit i de drabbade mastcellerna. En annan aspekt som begränsar det diagnostiska värdet av denna mutation är att Kit-mutanten D816V under förloppet av SM kan försvinna (; egen opublicerad observation). Sammantaget tyder de senaste genetiska fynden på att de kliniskt olika undertyperna av MCAD (som omfattar SM, MCL och MCAS) bör betraktas mer exakt som olika presentationer av en gemensam generisk rotprocess av mastcellsdysfunktion än som distinkta sjukdomar.
Klinisk diagnostik
MCAD misstänks först av kliniska skäl, baserat på igenkännande av kompatibla symtomrelaterade symtom på mastceller och i vissa fall identifiering av typiska hudskador. Den kliniska presentationen av MCAD är mycket varierande, eftersom symtomen kan uppstå i praktiskt taget alla organ och vävnader på grund av både den utbredda fördelningen av mastceller och den stora heterogeniteten hos avvikande förmedlaruttrycksmönster (tabell 3). Dessutom uppträder symtom ofta temporärt förskjutet, växer och avtar under år till årtionden. Symtom uppträder ofta initialt under tonåren eller till och med barndom eller spädbarn men erkänns bara i efterhand som MCAD-relaterade. Kliniska särdrag och kurser varierar kraftigt och sträcker sig från mycket tröga med normal livslängd till mycket aggressiva med reducerade överlevnadstider. Fysisk undersökning bör innefatta inspektion för ett stort sortiment av typer av hudskador, testning för dermatografi (Dariers tecken) och palpering för hepatosplenomegali och lymfadenopati. En diagnostisk algoritm visas i figur 1. Erkännande av ett mastcellsmediatorfrigörningssyndrom, dvs ett mönster av symtom som orsakas av den oreglerade ökade frisättningen av mediatorer från mastceller, kan hjälpas med användning av en validerad checklista som listar de klagomålskomplex som ska övervägas. undersökas om nivåerna av mastcellsspecifika mediatorer tryptas, histamin och heparin är förhöjda i blodet, om utsöndringen av histaminmetaboliten metylhistamin i urinen ökas och om mastcellsaktivitetsrelaterad eosinofili, basofili eller monocytos i blodet kan observeras Andra användbara markörer som är ganska specifika för mastceller inkluderar serumkromograni n A (i frånvaro av hjärt- och njursvikt, neuroendokrin cancer och användning av protonpumpshämmare) och serum- och urinleukotrien- och prostaglandin-isoformer (t.ex. leukotrien E4, prostaglandin D2 och prostaglandin 9a, 11βPGF2). Tillsammans med en karakteristisk klinisk presentation kan onormala markörer vara av diagnostisk, terapeutisk och prognostisk relevans. Det förblir dock oroligt om demonstration av en förhöjning av mastcellaktivitetsmarkörer är absolut nödvändig för diagnos av MCAD eftersom (1) många tillstånd (t.ex. nedbrytande enzymer, komplexmolekyler, vävnads-pH) kan dämpa eller hindra spill av exocytiserade mediatorer från vävnader in i blodet, (2) endast en handfull av de mer än 60 frigörbara mastcellförmedlarna kan detekteras med rutinmässiga kommersiella tekniker, och (3) mediatorfrisättningssyndrom kan bero på en amplifieringskaskad av basofil, eosinofil och allmänt leukocytaktivering inducerad genom frigöring av endast ett fåtal mastcellförmedlare som återigen kanske inte kan detekteras med nuvarande tekniker.
Diagnosalgoritm.
När relevanta differentiella diagnoser av en mastcellsaktiveringssjukdom (tabell 4) som kan presentera mastcellförmedlare -inducerade symtom genom aktivering av normala mastceller (t.ex. allergi) eller som ett resultat av icke-mastcellspecifikt uttryck av mediatorer (t.ex. neuroendokrin cancer) är uteslutna, orsaken till mastcellmediatorns frisättningssyndrom måste ligga i okontrollerad ökning av aktiviteten hos patologiskt förändrade mastceller. Patienter med de flesta typer av MCAD har ofta initialt symptomfria intervaller mellan varandra under symtomatiska perioder. Med tiden förkortas symptomfria intervall och slutligen blir symtomen kroniska med intensitet som fluktuerar men med en övergripande trend mot stadigt ökande intensitet. Efter de föreslagna reviderade diagnostiska kriterierna (tabell 2;) diagnostiseras MCAD om antingen både huvudkriterierna eller ett huvudkriterium och minst ett mindre kriterium är uppfyllda. Efter klinisk diagnos rekommenderas vanligtvis en benmärgsbiopsi eftersom det på grundval av aktuell information inte kan förutsägas om de genetiska förändringarna som inducerar patologisk mastcellaktivitet i drabbade mastceller inte också har inducerat störningar i hematopoietiska icke-mastcellslinjer. SM på grund av kodon 816-mutationer har visats associeras med myeloida tumörer (och, mindre ofta, med B-cell neoplasmer) tillräckligt ofta för att motivera rutinmässig märgbiopsi när SM misstänks (t.ex. serumtryptashöjning enligt WHO-kriterierna, ofta oprovocerade anafylaktoida händelser). Frekvensen av upptäckt av associerade hematologiska tumörer vid märgbiopsi vid diagnos av MCAS är fortfarande oklart men enligt vår erfarenhet verkar det vara mycket lågt. En biprodukt av märgbiopsi är dock att immunhistokemisk analys av provet kan tillåta klassificering av mastcellsaktivering som SM definierad av WHO-kriterierna eller som MCAS (tabell 2).I detta sammanhang måste man överväga att på grund av den typiskt ojämna fördelningen av mastcellsinfiltrering i benen, kan en enda märgbiopsi inte hitta systemisk mastocytos i märgen ungefär en sjättedel av tiden.
En aggressiv kurs av MCAD kännetecknas och definieras av organopati orsakad av patologisk infiltration av olika organ genom neoplastiska mastceller som inducerar en försämring organfunktion. Organopati på grund av mastcellsinfiltrering indikeras av fynd som kallas C-fynd: (1) signifikant cytopeni (er); (2) hepatomegali med nedsatt leverfunktion på grund av mastcellsinfiltration, ofta med ascites; (3) splenomegali med hypersplenism; (4) malabsorption med hypoalbuminemi och viktminskning; (5) livshotande försämring av organfunktionen i andra organsystem; (6) osteolyser och / eller svår osteoporos med patologiska frakturer. Urticaria pigmentosa-liknande hudskador är vanligtvis frånvarande. Till skillnad från MCL visar benmärgsutstrykningen färre än 20% mastceller (granskad i). Mastcellsinfiltrering med organomegali men utan ändorgansdysfunktion (hepatomegali, splenomegali, lymfadenopati, benmärgsförändringar) är en B-upptäckt och kan förekomma i en subvariant av SM (ulmande SM) med hög mastcellbelastning.
Behandling av mastcellsaktiveringssjukdomar
Hörnstenen i terapin är att man undviker identifierbara utlösare för mastcellsavgranulering, såsom gifter, extrema temperaturer, mekanisk irritation, alkohol eller mediciner (t.ex. aspirin, radiokontrastmedel vissa bedövningsmedel). Enskilda patienter kan ha varierande toleransmönster och undvikande listor, men det är inte ovanligt att det inte finns några identifierbara, tillförlitliga utlösare.
Läkemedelsbehandling av MCAD-patienter är mycket individualiserad. Kurerande terapier är inte tillgängliga och varje MCAD-patient ska behandlas i enlighet med sina symtom och komplikationer. Oavsett den specifika kliniska presentationen av MCAD består evidensbaserad terapi av trigger-undvikande, antihistaminer och mastcellmembranstabiliserande föreningar (grundläggande terapi, tabell 5) kompletteras efter behov av läkemedel som riktar sig till individuella mastcellförmedlarinducerade symtom eller komplikationer ( symptomatisk terapi, tabell 5). De första ledtrådarna till framgång med en given terapi ses vanligtvis inom fyra veckor när lämplig dosering har uppnåtts. Flera samtidiga förändringar i läkemedelsregimen avskräcks eftersom sådana kan förvirra identifiering av den specifika terapi som är ansvarig för en given förbättring (eller försämring). Ineffektiva eller skadliga ämnen bör stoppas omedelbart. Om symtomen är resistenta mot terapi kan behandling med prednison, ciklosporin (cyklosporin A), lågdosmetotrexat eller azatioprin övervägas som ett nästa terapeutiskt steg mot att minska mastcellaktiviteten och därmed minska mediatorfrisättningen. Nyligen har anti-IgE-behandling med den humaniserade murina monoklonala antikroppen omalizumab lindrat högintensiva symtom på MCAD. Eftersom behandling med omalizumab har en acceptabel risk-nytta-profil bör det övervägas i fall av MCAD-resistent mot evidensbaserad behandling. Nyligen har molekylärt riktad terapi med tyrosinkinashämmare såsom imatinibmesylat, dasatinib och midostaurin undersökts. Som med alla läkemedel som används vid behandling av MCAD verkar deras terapeutiska framgång vara starkt beroende av den enskilda patienten. I formella studier på SM-patienter, även om kinasinhibitorerna minskade belastningen på mastceller, vilket återspeglades av histologisk normalisering i benmärg och förbättrade laboratoriesurrogatmarkörer, uppnåddes i bästa fall endast delvis förbättring av mediatorrelaterade symtom. I vissa fall har imatinib och dasatinib dock varit signifikant effektiva för att lindra symtom. Trots potentiella signifikanta biverkningar av dessa läkemedel kan en terapeutisk prövning vara motiverad i enskilda fall i ett tidigt skede. Med tanke på att PI3K / AKT / mTOR är en av de nedströms signalvägar som uppregleras av aktiverat Kit, kan teoretiskt mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, temsirolimus, everolimus) ha nytta i MCAD, men hittills är den enda prövningen av denna uppfattning (everolimus i SM) visade ingen signifikant klinisk aktivitet.
En svår situation är förekomsten av livshotande anafylaxi hos patienter med MCAD. Om anafylax provoseras av ett känt allergen, särskilt hymenoptera gift, bör immunterapi övervägas med erkännande av potentiella risker.Vid upprepade livshotande anafylaktoida episoder har självadministrering av adrenalin på begäran rekommenderats som ett lämpligt tillvägagångssätt.
Hos patienter med höggradiga varianter av MCAD (närvaro av C-fynd) och en progressiv klinisk kurs rekommenderas cytoreduktiva läkemedel och ordineras tillsammans med läkemedel mot mediator. Potentiella terapeutiska alternativ är interferon-a och 2-klorodeoxiadenosin (2-CdA, kladribin). Interferon-α kombineras ofta med prednison och används vanligtvis som första linjens cytoreduktiv terapi för aggressiv SM. Det förbättrar SM-relaterad organopati i en andel av fallen men är förknippad med betydande biverkningar (t.ex. influensaliknande symtom, myelosuppression, depression, hypotyreos), vilket kan begränsa dess användning i MCAD. PEGylerat interferon-a har visat sig vara lika effektivt som och mindre toxiskt än den icke-PEGylerade formen i vissa kroniska myeloproliferativa sjukdomar, men det har inte studerats specifikt i MCAD. 2-klorodeoxiadenosin (2-CdA) är i allmänhet reserverat för sista valet av patienter med aggressiv SM som antingen är eldfasta eller intoleranta mot interferon-α. Potentiella toxiciteter av 2-CdA inkluderar signifikant och potentiellt förlängd myelosuppression och lymfopeni med ökad risk för opportunistiska infektioner. Patienter som misslyckas med interferon-a- och 2-CdA-behandling är kandidater för experimentella läkemedel. Sådana terapeutiska manövrer och deras potentiella positiva effekter måste dock balanseras mot den långsiktiga risken och allvarliga biverkningar av dessa terapier (ofta immunsuppressiva eller / och mutagena). Polykemoterapi inklusive intensiva induktionsregimer av det slag som används vid behandling av akut myeloid leukemi, liksom högdosbehandling med stamcellsräddning, representerar undersökningsmetoder begränsade till sällsynta utvalda patienter. En mängd andra medel har rapporterats ha in vitro-aktivitet mot åtminstone vissa MCAD-associerade mutationer och kan ha en framtida roll i behandlingen av denna sjukdom.
Inga verktyg finns ännu för att förutsäga vilka specifika terapeutisk behandling kommer att vara optimal för den enskilda MCAD-patienten. Men speciellt vid icke-aggressiv sjukdom (som omfattar den stora majoriteten av patienter) är åtminstone partiell förbättring vanligtvis uppnådd med en eller annan behandling, och därmed är utövaren skyldig att fortsätta med terapeutiska prövningar tills inga alternativ kvarstår. Slutligen, även om kliniska prövningar i MCAD är sällsynta, måste registrering av sådana vara en prioritet.