Autistiska barn kan ärva DNA-mutationer från sina fäder

Det finns ingen gen som, när den muteras, orsakar autism. Men under det senaste decenniet har forskare identifierat hundratals genvariationer som verkar påverka hjärnans utveckling på sätt som ökar risken för autism. Dessa forskare sökte emellertid främst efter varianter i DNA: t som direkt kodar byggstenarna för proteiner. Nu har en ny studie som undersökt så kallat icke-kodande DNA visat att förändringar i regioner som reglerar genaktivitet också kan bidra till autism. Och överraskande är det att dessa variationer ärvde från fäder som inte är autistiska.

”Det här är en riktigt bra artikel – den är lite provocerande och får oss att tänka på olika sätt”, säger Lucia Peixoto, en neurovetenskapare och beräkningsbiolog vid Washington State University i Spokane, som inte var inblandad i forskningen. ”Jag tycker att det är ett stort bidrag till fältet.”

Forskning om den genetiska risken för autism har främst fokuserat på hur mutationer som uppstår spontant i en individs genom – snarare än att vara ärvda från en förälder – stör proteinkodande regioner och leder till tillståndet. Det beror på att dessa sporadiska mutationer har relativt stora effekter och studier har visat att sådana mutationer, även om de är sällsynta, tillsammans bidrar till cirka 25% till 30% av fallen, säger Jonathan Sebat, en genetiker vid University of California, San Diego. Men bara cirka 2% av genomet består av proteinkodande områden. Sebat säger att den stora icke-kodande delen av vårt DNA – ofta tidigare kallat ”skräp-DNA” – hittills har ignorerats i autismforskning.

Sebats team var särskilt intresserad av de delar av icke-kodande DNA som reglerar genen. De tittade på helgenomsekvenser från 829 familjer som inkluderade autistiska individer, deras nonautistiska syskon och deras föräldrar. Att bedöma påverkan av enskilda DNA-basförändringar är särskilt svårt i icke-kodande regioner, så de identifierade istället större förändringar, sk strukturella varianter, där stora DNA-sekvenser inverteras, dupliceras eller raderas.

Varje individ har tusentals strukturvarianter i sitt genom, så forskarna begränsade sin analys för att undersöka bara en handfull regleringsregioner där genetisk variation verkade mest sannolikt orsaka störningar. De valde dessa genom att hitta regioner där befolkningen i allmänhet har mindre variation än väntat, vilket tyder på att genetisk förändring s det kan vara skadligt. Dessa inkluderade platser involverade i att reglera genaktivitet under hjärnans utveckling och initiera transkription av gener.

Forskarna undersökte sedan om strukturella varianter i dessa regioner var associerade med autism genom att undersöka överföringsmönstret från föräldrar till deras autistiska och nonautistiska barn. Forskare har antagit att mödrar är mer benägna att förmedla autismfrämjande genvarianter. Det beror på att andelen autism hos kvinnor är mycket lägre än hos män, och man tror att kvinnor kan bära samma genetiska riskfaktorer utan att ha några tecken på autism. Men när en mor överför dessa gener till sina söner skyddas de inte på samma sätt och kommer därför att påverkas.

Teamet fann att mammor bara överförde hälften av sina strukturella varianter till sina autistiska barn – en frekvens som man kan förvänta sig enbart av en slump – vilket tyder på att varianter som ärvs från mödrar inte var förknippade med autism. Men överraskande överlämnade fäder väsentligen mer än 50% av sina varianter. Detta antyder att autistiska barn kan ha ärvt riskvarianter i regleringsregioner från sina fäder men inte deras mödrar, rapporterar forskarna idag i Science.

För att kontrollera att detta resultat höll på testade Sebats team sedan en sekund, större urval av 1771 familjer. Än en gång fick autistiska barn fler strukturella varianter från sina fäder men inte mödrar – även om storleken på effekten inte var lika stor i detta andra urval.

”Detta är helt motsatt till … tidigare antagits, ”säger Sebat. Peixoto tycker också att fadernas bias är förvånande, även om hon redan misstänkte att den ärvda komponenten av autism skulle vara tydligare i icke-kodande regioner. Jämfört med mutationer i proteinkodande regioner har varianter i regleringsregioner vanligtvis” mindre men additiva effekter. Och när du har en mindre effekt är det mycket mer troligt att du går vidare från generation till generation.”

Baserat på dessa resultat föreslår Sebat en mer komplex modell för hur autism uppstår, där mödrar vidarebefordrar mutationer som påverkar kodande regioner, som har stora effekter som kvinnor skyddas från, medan fäder vidarebefordrar varianter som påverkar icke-kodande regioner; deras effekter är mycket mer måttliga och kan bara orsaka symtom i kombination med riskvarianter från mödrar.

Dalila Pinto, en molekylärgenetiker vid Icahn School of Medicine på Mount Sinai i New York City, säger att studien ger ”mycket insiktsfulla preliminära resultat.” Hon sa att hon kommer att vara intresserad av att se om resultaten replikeras i ännu större genomdatabaser – och om ytterligare varianter kommer att identifieras. Peixoto instämmer: Även om forskningen fortfarande är i ett tidigt skede, säger hon, ”det öppnar en dörr i en annan riktning. ”