Bokhylla (Svenska)

Oogenes hos däggdjur

Ägglossningen av däggdjursägg följer ett av två grundläggande mönster, beroende på art. En typ av ägglossning stimuleras av kopulationshandlingen. Fysisk stimulering av livmoderhalsen utlöser frisättning av gonadotropiner från hypofysen. Dessa gonadotropiner signalerar ägget att återuppta meios och initiera de händelser som kommer att utvisa det från äggstocken. Denna mekanism säkerställer att de flesta kopulationer kommer att resultera i befruktad ägg, och djur som använder denna metod för ägglossning – kaniner och minks – har rykte om framgångsrik framgång.

De flesta däggdjur har emellertid ett periodiskt ägglossningsmönster, där kvinnan ägglossar endast vid specifika tider på året. Denna ägglossningstid kallas estrus (eller dess engelska motsvarighet ”värme”). I dessa fall stimulerar miljöanmälan, särskilt mängden och typen av ljus under dagen, hypotalamus att frigöra gonadotropinfrisättande faktor. Denna faktor stimulerar hypofysen för att frigöra dess gonadotropiner – follikelstimulerande hormon (FSH) och luteiniserande hormon (LH) – som får follikelcellerna att sprida sig och utsöndra östrogen. Östrogen går in i vissa neuroner och framkallar mönstret för parningens beteende som är karakteristiskt för arten. Gonadotropinerna stimulerar också follikeltillväxt och initierar ägglossning. Östrus och ägglossning sker således nära varandra.

Människor har en variation på temat periodisk ägglossning. Även om mänskliga kvinnor har cyklisk ägglossning (i genomsnitt ungefär var 29,5 dagar) och ingen definitiv årlig estrus, huvuddelen av mänsklig reproduktiv fysiologi delas med andra primater. Den karakteristiska primatperiodiciteten vid mognad och frisättning av ägg är calle d menstruationscykeln eftersom den medför periodiskt utgjutande av blod och endotelvävnad från livmodern med månadsintervall. * Menstruationscykeln representerar integrationen av tre mycket olika cykler: (1) äggstockscykeln, vars funktion är att mogna och frigöra en äggcell, (2) livmodercykeln, vars funktion är att tillhandahålla lämplig miljö för den utvecklande blastocysten, och (3) livmoderhalscykeln, vars funktion är att låta spermier tränga in i den kvinnliga reproduktionskanalen endast vid rätt tid. Dessa tre funktioner är integrerade genom hormonerna i hypofysen, hypotalamus och äggstockarna.

Majoriteten av äggcellerna hos den vuxna mänsklig äggstock upprätthålls i det förlängda diplotenstadiet i det första meiotiska profaset (ofta kallat det dikterade tillståndet). Varje oocyt omsluts av en urfollikel som består av ett enda lager av epitelgranulosa-celler och ett mindre organiserat lager av mesenkymala tecala celler (Figur 19.29). Periodiskt går en grupp urfolliklar in i ett stadium av follikeltillväxt. Under denna tid genomgår oocyten en 500-faldig volymökning (motsvarande en ökning av oocytdiametern från 10 mikrometer i en urfollikel till 80 mikrometer i en fullt utvecklad follikel). Samtidigt med oocyttillväxt är en ökning av antalet follikulära granulosa-celler, som bildar koncentriska skikt runt oocyten. Denna spridning av granulosaceller förmedlas av en parakrinfaktor, GDF9, en medlem av TGF-p-familjen (Dong et al. 1996). Under hela denna tillväxtperiod förblir äggstocken i det dikterade stadiet. Den fullvuxna follikeln innehåller således en stor äggcell som omges av flera lager granulosaceller. Den innersta av dessa celler kommer att stanna kvar hos det ägglossade ägget och bilda kumulus som omger ägget i äggledaren. Dessutom bildas ett antrum (kavitet) under follikelns tillväxt som fylls med en komplex blandning av proteiner, hormoner och andra molekyler. Precis som den mogna oocyten syntetiserar parakrinfaktorer som gör det möjligt för follikelcellerna att sprida sig, utsöndrar follikelcellerna tillväxt och differentieringsfaktorer (TGF-β2, VEGF, leptin, FGF2) som tillåter oocyten att växa och som för blodkärl in i follikelregionen (Antczak et al. 1997).

Vid varje given tidpunkt mognar en liten grupp folliklar. Men efter att ha kommit till ett visst stadium dör de flesta äggceller och deras folliklar. För att överleva måste follikeln utsättas för gonadotropa hormoner och ”fånga vågen” vid rätt tidpunkt måste rida på den tills den når sin topp.För att oocytmognad ska kunna inträffa måste follikeln vara i ett visst utvecklingsstadium när vågorna av gonadotropin uppstår.

Den första dagen av vaginal blödning anses vara dag 1 i menstruationscykeln ( Figur 19.30). Denna blödning representerar avlägsnande av endometriumvävnad och blodkärl som skulle ha hjälpt implantationen av blastocysten. I den första delen av cykeln (kallad proliferativ eller follikulär fas) börjar hypofysen utsöndra allt större mängder FSH. Alla mogna folliklar som har nått ett visst utvecklingsstadium svarar på detta hormon med ytterligare tillväxt och cellulär proliferation. FSH inducerar också bildandet av LH-receptorer på granulosacellerna. Strax efter denna period av initial follikeltillväxt börjar hypofysen utsöndra LH. Som svar på LH bryts det dikterade meiotiska blocket. Kärnmembranen hos kompetenta oocyter bryts ner och kromosomerna samlas för att genomgå den första meiotiska uppdelningen. En uppsättning kromosomer förvaras inuti äggcellen och den andra hamnar i den lilla polära kroppen. Båda är inneslutna av zona pellucida, som har syntetiserats av den växande oocyten. Det är i detta skede som ägget kommer att ägglossas.

De två gonadotropinerna, som verkar tillsammans, orsakar follikeln celler för att producera ökande mängder östrogen, som har minst fem huvudsakliga aktiviteter för att reglera den fortsatta utvecklingen av menstruationscykeln:

Det får livmodern i endometrium att börja sprida sig och berikas med blodkärl.

Det får livmoderhalsslemet att tunt, vilket gör att spermier kan tränga in i de inre delarna av reproduktionskanalen.

Det orsakar en ökning av antalet FSH-receptorer på granulosacellerna i mogna folliklar (Kammerman och Ross 1975) samtidigt som hypofysen sänkte sin FSH-produktion. Det stimulerar också granulosa-cellerna att utsöndra peptidhormoninhibinet, vilket också undertrycker hypofys FSH-utsöndring (Rivier et al. 1986; Woodruff et al. 1988).

Vid låga koncentrationer hämmar det LH-produktion, men vid höga koncentrationer stimulerar det den.

Vid mycket höga koncentrationer och under långa perioder interagerar östrogen med hypotalamus, vilket får den att utsöndra gonadotropinfrisättande faktor.

När östrogennivåerna ökar som ett resultat av follikulär produktion minskar FSH-nivåerna. LH-nivåer fortsätter dock att öka när mer östrogen utsöndras. När östrogener fortsätter att tillverkas (dagarna 7-10) fortsätter granulosacellerna att växa. Från och med dag 10 ökar östrogenutsöndringen kraftigt. Denna ökning följs vid midcykeln av en enorm våg av LH och ett mindre FSH-utbrott. Experiment med kvinnliga apor har visat att exponering av hypotalamus för mer än 200 pg östrogen per milliliter blod i mer än 50 timmar resulterar i hypotalamus utsöndring av gonadotropinfrisättande faktor. Denna faktor orsakar den efterföljande frisättningen av FSH och LH från hypofysen. Inom 10 till 12 timmar efter gonadotropin-toppen ägglossas ägget (Figur 19.31; Garcia et al. 1981).

Även om den detaljerade mekanismen för ägglossning ännu inte är känd verkar den fysiska utvisningen av den mogna äggcellen från follikeln bero på en LH-inducerad ökning av kollagenas, plasminogenaktivator och prostaglandin i follikeln (Lemaire et al. 1973). MRNA för plasminogenaktivator har varit vilande i oocytcytoplasman. LH får detta meddelande att polyadenyleras och översättas till detta kraftfulla proteas (Huarte et al. 1987). Prostaglandiner kan orsaka lokala sammandragningar i de släta musklerna i äggstockarna och kan också öka flödet av vatten från äggstockskapillärerna, vilket ökar vätsketrycket i antrummet (Diaz-Infante et al. 1974; Koos och Clark 1982). Om prostaglandinsyntesen på äggstockarna hämmas sker ägglossningen inte. Dessutom lossar och kollagerar kollagenas och plasminogenaktivatorproteas follikelns extracellulära matris (Beers et al. 1975; Downs och Longo 1983). Resultatet av LH är då ökat follikeltryck kopplat till nedbrytningen av follikelväggen. Ett hål smälts genom vilket ägget kan spricka.

Efter ägglossningen börjar lutealfasen i menstruationscykeln.De återstående cellerna i den sprängda follikeln, under fortsatt inflytande av LH, blir corpus luteum. (De kan svara på denna LH eftersom ökningen av FSH stimulerar dem att utveckla ännu fler LH-receptorer.) Corpus luteum utsöndrar en del östrogen, men dess dominerande utsöndring är progesteron. Detta steroidhormon cirkulerar till livmodern, där det slutför jobbet med att förbereda livmodervävnaden för implantation av blastocyst, vilket stimulerar tillväxten av livmoderväggen och dess blodkärl. Blockering av progesteronreceptorn med den syntetiska steroiden mifepriston (RU486) hindrar livmoderväggen från att förtjockas och förhindrar implantation av en blastocyst † (Couzinet et al. 1986; Greb et al. 1999). Progesteron hämmar också produktionen av FSH, vilket förhindrar mognad av fler folliklar och ägg. (Av denna anledning har en kombination av östrogen och progesteron använts i p-piller. Tillväxt och mognad av nya ägg förhindras så länge FSH är hämmad.)

Om ägget inte befruktas, corpus luteum degenererar, progesteronsekretion upphör och livmoderns vägg släpps av. Med nedgången i serumprogesteronnivåer utsöndrar hypofysen FSH igen och cykeln förnyas. Om befruktning inträffar utsöndrar dock trofoblasten ett nytt hormon, luteotropin, vilket gör att corpus luteum förblir aktivt och serumprogesteronnivåerna förblir höga. Således möjliggör menstruationscykeln periodisk mognad och ägglossning av humana ägg och tillåter livmodern att periodiskt utvecklas till ett organ som kan vårda en organism som utvecklas i 9 månader.

Ägget och spermierna dör båda om de inte möts. Vi är nu tillbaka där vi började: scenen för befruktning ska ske. Som F. R. Lillie erkände 1919, ”Elementen som förenas är enstaka celler, var och en på dödsplatsen; men genom deras förening bildas en föryngrad individ som utgör en länk i livets eviga process.”