Cerebral ischemisk händelse associerad med ”Bubble Study” för identifiering av höger till vänster Shunts

I USA drabbar ischemisk stroke cirka 678 000 individer per år (87% av alla stroke) .1 Nästan 30% av alla ischemiska stroke klassificeras som embolic2 och hos unga individer så många som 43% som kryptogena.3 Sökandet efter en embolisk källa som förklarar den ischemiska stroke involverar ofta diagnostisk testning av förekomsten av ett patent foramen ovale (PFO) ) eller andra hjärt-till-vänster-shunter med tanke på den rapporterade sambandet med stroke med PFO, särskilt hos unga patienter. Olika metoder är tillgängliga för detektion av en höger till vänster shunt, inklusive transthoracisk och transesofageal ekokardiografi (TTE respektive TEE) och transkraniell dopplerultraljud (TCD). Dessa metoder involverar ofta intravenös injektion av upprörd saltlösning blandat med luft (”bubbelstudie”) och en shunt bekräftas när det finns en snabb detektion av passagen av mikrobubblor till vänster om hjärtat (TTE och TEE) eller hjärncirkulation (TCD). Även om TEE i allmänhet betraktas som ett säkert förfarande, 4 finns det en teoretisk oro för att orsaka paradoxal cerebral luftemboli, vilket kan resultera i en akut ischemisk stroke eller övergående ischemisk attack (TIA). Sådan emboli har rapporterats med procedurer såsom Tidigare rapporter föreslog också att denna komplikation kan inträffa under bubbelstudie4–7 och när indocyaningrönt färgämne användes som kontrastmedel, 8 men tillgängliga data om de specifika egenskaperna hos denna komplikation är fortfarande begränsade. I föreliggande rapport presenterar vi 5 patienter som utvecklade symtom på cerebral ischemi relaterade till prestanda för en BS vid utvärdering av höger till vänster shunt.

Metoder

Nyligen har elektroniska och internetbaserade resurser gjorts tillgängliga för att förbättra kommunikationen mellan läkare. I denna rapport använde vi sådana medel för att samla in information om cerebrala ischemiska händelser relaterade till utförandet av en diagnostisk BS. American Academy of Neurology upprättade en lista som tjänstgjorde 2006 för att förbättra kommunikationen mellan medlemmarna i strokeavdelningen. Listan fungerar som ett digitalt chattrum där medlemmar kan ställa frågor, svar eller kommentarer. Av de 981 medlemmarna i strokeavsnittet är 739 aktiva medlemmar i listan. Med den här metoden tillgänglig online lade en medlem upp en fråga om säkerheten för BS hos patienter med höger till vänster shunt. Ett standardiserat frågeformulär användes för att samla in data om varje patient och detaljer i varje fall granskades och resultaten slogs samman.

Resultat

Sedan januari 2008 har en i genomsnitt 113 inlägg per månad har registrerats i American Academy of Neurology list serve. Fem neurologer med expertis inom vaskulär neurologi från 4 olika institutioner som är certifierade som strokecentra svarade på frågan från en medlem och 5 fall identifierades (tabell). Exempel på positiv BS visas under TTE (figur 1) och under TCD (figur 2). År 2008 utfördes 3314 BS i de fyra institutionerna där fall rapporterades, inklusive BS gjort under TTE-, TEE- och TCD-studier.

Fall 1

En 90-årig kvinna utvecklade plötsligt horisontell diplopi och yrsel omedelbart efter en TCD med BS utförd för utvärdering av akut ischemisk stroke. Hennes undersökning avslöjade ny rätt internuklear oftalmoplegi. Hjärn-MR bekräftade en ny akut infarkt i höger pontin tegmentum. Två dagar innan hon blev antagen efter att ha presenterat förlamning av vänster ben och sensorisk förlust. Hon behandlades med intravenös vävnadsplasminogenaktivator med signifikant förbättring av styrkan i benet. Initial MR-hjärna avslöjade foci med begränsad diffusion i de frontoparietala regionerna bilateralt; vänster frontala, occipitala och temporala lobes; och bilaterala cerebellära halvklot. Diagnostisk utvärdering inkluderade ett CT-angiogram som inte visade någon signifikant stenos i den intra- eller extrakraniella cirkulationen. TTE var negativt för embolisk källa och ansågs vara otillräckligt bevis för PFO. Hon fick behandling med trombocytbehandling och vid 4 månaders uppföljning rapporterade hon en förbättring av diplopi men ihållande internukleär oftalmoplegi sågs vid undersökning.

Fall 2

En 80-årig kvinna genomgick TTE med BS för utvärdering av dyspné och misstänkt höger till vänster shunt. Hon hade en historia av hepatopulmonärt syndrom relaterat till Crohns sjukdom och idiopatisk cirros. Inom två minuter efter BS-prestation presenterade hon plötslig uppkomst av vänstersidig svaghet. Undersökning bekräftade vänster hemipares. Hennes symtom varade i 30 minuter och försvann helt. Head CT och MR var negativa för akut stroke eller luft i den intrakraniella cirkulationen. TTE och BS under evenemanget överensstämde med intrakardiell shunt, men en extracardiac shunt misstänktes också med tanke på den fördröjda stora volymen mikrobubblor som ses i vänster förmak. Pulmonal perfusion scan bekräftade en ytterligare pulmonell höger till vänster shunt. Undersökning 1 timme efter händelsen var normal. Ingen ytterligare antitrombotisk terapi användes.

Fall 3

En 42-årig kvinna som fick en plötslig uppkomst av vänster övre extremitetsförlamning ungefär 5 minuter efter en TEE med BS gjort för utvärdering av akut ischemisk stroke. Hennes symtom började förbättras inom 5 minuter och efter 30 minuter löstes helt. Hon togs in på sjukhuset 3 dagar före efter att ha presenterat ny debut av diplopi, vänstersidiga parestesier och vänster hemipares efter användning av metamfetamin. Hon hade en historia av tre tidigare ischemiska stroke, polysubstansmissbruk (metamfetamin, kokain, alkohol), migrän med aura, rökning och oral preventivmedel. Hennes undersökning vid antagning avslöjade en partiell tredje kranialnervpares och mild vänster hemipares. Inledande hjärn-MR bekräftade en höger hjärninfarkt. MR-angiografi av huvud och hals visade normal cirkulation. Undersökning efter de nya symtomen efter BS var oförändrad. Upprepa MR-hjärnan visade ytterligare fokus för akut stroke i mitthjärnan (Figur 3). Diagnostisk utvärdering, inklusive TTE och TEE, avslöjade en extrakardiell höger till vänster shunt, och kontrast thorax CT bekräftade en pulmonell arteriovenös missbildning.

Fall 4

En 49-årig kvinna presenterade ny synstörning när hon utförde en Valsalva-manöver vid tidpunkten för TTE med BS gjort för utvärdering av tidigare återkommande ischemiska stroke. Hennes synstörning liknade tidigare migrän visuell aura men försvann inte efter flera dagar. Hennes historia inkluderade mitralisklaffprolaps och aorta-uppstötning, migrän och en stor livmoderfibroid som komprimerar iliacvenerna bilateralt. Undersökning före indexhändelsen visade svaghet i höger nedre ansikte och minskad känsla i rätt V2-fördelning. Efter indexhändelsen hade hon också en vänster sämre kvadrantanopsia. Hjärn-MR bekräftade en subakut höger occipital infarkt och visade gamla infarkter i vänster frontala och parietala lober och vänster corona radiata. Diagnostisk utvärdering av hennes stroke inkluderade en TTE som tyder på både intra- och extracardiac shunt. Hon genomgick placering av sämre vena cava-filter med tanke på att djup venös trombos inte kunde uteslutas. Hon genomgick också en PFO med en Amplatzer-enhet och behandlades med aspirin. Hon hade inga återkommande symtom därefter och en uppföljande TTE visade inga bevis för kvarvarande PFO eller höger till vänster shunt.

Fall 5

A 42 -årig kvinna presenterade yrsel och parestesier i vänster ansikte och hand inom några minuter efter en TTE med BS gjort för utvärdering av återkommande migrän och isolerad synstörning.Hon hade en historia av migrän och Raynauds fenomen och tar orala preventivmedel. Hennes undersökning vid tidpunkten för indexhändelsen visade minskad vänsterkänsla i ansiktet och handen. Hjärn-MR var negativ för akut infarkt. TTE överensstämde med en PFO och extracardiac shunt. Hon behandlades med aspirin och hennes symtom försvann helt under två veckor utan återkommande händelser.

Diskussion

Denna studie visade att TIA och små stroke kan förekomma hos patienter som genomgår BS. Våra patienter upplevde symtom på hjärniskemi vid eller direkt efter injektionen av mikrobubblor. Både hjärt- och lunghöger till vänster shunts var inblandade. Neurologiska underskott var övergående eller milda när de var ihållande. Hjärn-MR-fynd hos personer med stroke visade en liten infarktstorlek och skilde sig inte i utseende från infarkter orsakade av en annan mekanism än hjärnluftemboli.

Användningen av ”kontrast” i ekokardiografi har varit känd i nästan 40 år.9 Olika kontrastmedel som saltlösning blandat med luft, dextros och vatten, patientens eget blod, koldioxidgas, väteperoxid, ultraljudsbehandlad joderad kontrast och andra kommersiellt tillgängliga medel har använts för att opacifiera hjärtstrukturer med hjälp av ekokardiografi. vid en undersökning av 363 läkare erkände American Society of Echocardiography att det finns en risk för övergående biverkningar (0,062%), inklusive TIA, men antydde att de diagnostiska fördelarna med proceduren fortfarande uppvägde riskerna så länge försiktighetsåtgärder vidtogs. 4 Specifikt bör man förhindra injicering av synliga mängder luft (dvs. luft som inte längre är i mikrobubblor som induceras av omrörningen och har samlats upp som en stor bubbla blöja högst upp i sprutan), särskilt hos patienter med höger till vänster shunt- eller artärkateter.

Vår fallserie antyder behovet av att ompröva proceduren och dess standardisering. Flera möjligheter kan förklara den potentiella mekanismen för ischemiska händelser. En övervägning är att anatomi eller fysiologi hos dessa patienter predisponerade dem för händelser. Förekomsten av en förmaks septumaneurysm ökar sannolikheten för stroke hos patienter med PFO och kunde ha varit en faktor hos de 2 patienterna i vår serie som studerades enbart utan TEE. 3 av våra patienter rapporterades dock inte ha aneurysm på ekokardiografi. Shuntstorlek har föreslagits som en anatomisk egenskap som kan predisponera för paradoxal hjärniskemi10; dock var shuntstorlekarna inte särskilt stora hos våra patienter. Dessutom har en nyligen genomförd studie ifrågasatt rollen som shuntstorlek vid återkommande stroke.11 Det är också möjligt att operatörerna misslyckades med att begränsa injektionen av den upprörda saltlösningen när en uppenbar måttlig eller stor intrakardiell shunt upptäcktes med färgdoppler under ekokardiografi.

Det kan hävdas att hjärtsjukdomar bidrar till aggregering av mikrobubblor, vilket antas ligga till grund för bildandet av cirkulerande gasformiga mikrobubblor hos vissa patienter med mekaniska ventiler.12 Om hjärtsjukdom kan predisponera för spontan mikrobubblor kan det också utgöra en risk för aggregering och förstoring av infunderade mikrobubblor. Emellertid identifierades inte signifikant hjärtsjukdom hos våra patienter.

Ett annat övervägande är att fysiologiska faktorer kan ha bidragit till förekomsten av ischemiska händelser i hjärnan. Alla våra patienter var kvinnor och tre hade en migränhuvudvärk i historien. Ett starkt samband mellan PFO och migrän har beskrivits.13 Både PFO och migrän är associerade med stroke.14 Migrän vasospasm (utan huvudvärk) orsakad av transitering av mikrobubblor i hjärnan kan leda till ischemiska händelser. Mikrobubblor och vasospasm skulle vara medfaktorer i detta scenario. Kortikalspridningsdepression har demonstrerats i experimentella studier efter injektion av mikrobubblor.15 Patienten vars strokeunderskott var densamma som hennes migrän visuella aura är av intresse i detta avseende. Återigen gör bristen på tidigare rapporter om detta dock osannolikt. Inga andra patientrelaterade fysiologiska faktorer identifierades som bidragsgivare till förekomsten av dessa händelser.

Det verkar som om prestanda för själva BS var den troliga orsaken till hjärnens ischemiska händelser hos dessa patienter. De ischemiska händelserna inträffade antingen omedelbart eller inom några minuter efter injektionen i alla fall. Tekniska överväganden av förfarandet kan relateras till händelserna. En aspekt av proceduren som kan predisponera för symtomatisk embolisering är skapandet och förvaringen av stora bubblor som samlas och blir kapabla att täppa till små artärer i hjärnan.Sådana bubblor kunde alstras om luft-saltlösningsblandningen omrördes otillräckligt genom kranen mellan de två sprutorna före injektion; om den använda nålen var för stor eller om sprutan från vilken den slutliga injektionen görs hölls i en vinkel mindre än vertikal mot injektionsstället.

Större nålstorlek anses vara viktigt för att snabbt avge mikrobubblor innan de sönderfaller. Paradoxalt nog kan större nålstorlek också möjliggöra överföring av större bubblor, som sedan kan sammansmälta och bli potentiellt ocklusiva. . Större, hållbara mikrobubblor är mindre benägna att nå cirkulationen om injektionen görs med sprutan hållen vertikal. I den här positionen kommer större bubblor att stiga till toppen av sprutan, och teknologen kan hålla tillbaka de slutliga 0,5 till 1,0 ml vätskan för att förhindra att dessa bubblor kommer in i cirkulationen.

Förekomsten av stroke i samband med BS är okänd. I våra institutioner har vi funnit en låg förekomst med tanke på frekvensen av BS som utförs per år. Vår förmåga att fastställa incidensen äventyras dock av osäkerhet om patientrapportering, lugnande medel som används under studierna (särskilt TEE) och klinikernas omedvetenhet om mindre förändringar hos patienter med signifikanta underskott från deras senaste och tidigare stroke.

Våra fall illustrerar också att BS inte bara utförs hos unga patienter. Vår serie inkluderade 2 äldre patienter, vilket indikerar att ålder inte är en avgörande faktor för berättigande till BS-utvärdering. Patienter med stroke av osäker etiologi kan förekomma i alla åldrar.

Vi är medvetna om endast ett enda konsensusprotokoll för utförande av, eller träning i, detektering av shunter med BS. Detta utformades endast för TCD.16 Undersökningsdata från flera läkare indikerade att tillvägagångssätt varierar avsevärt för hur bubblor skapas och används, vilket antyder behovet av standardisering av organisationer som tillhandahåller riktlinjer och tillsyn för ultraljudsavbildning.4

Föreliggande rapport lyfter fram fördelen med att använda elektroniska resurser för att förbättra kommunikationen mellan läkare, vilket är särskilt viktigt för att upptäcka ovanliga komplikationer relaterade till procedurer som stroke i samband med BS. Tyvärr tjänar listan vi använde funktioner som ett digitalt chattrum och har inte möjlighet att bestämma antalet medlemmar som tittar på frågan. Denna begränsning leder till underrapportering, eftersom antalet icke-svarande deltagare är okänt.

Den unika svagheten i vår studie är dess lilla urvalsstorlek, vilket gör diskussion och slutsatser spekulativa. Men värdet av arbetet är att det varnar läsarna om en viktig risk för BS. Förklaring av fördelar och risker med BS kan behöva inkludera omnämnande av ”stroke” trots misstänkt låg men okänd sann förekomst.

Slutsats

Strokerisk från paradoxal mikrobubbelsembolisering existerar och kan vara kliniskt signifikant. Även om mikrobubblars lilla storlek och kortvariga integritet har antagits göra dem fria från risk kan detta uppenbarligen inte garanteras.

Eftersom vi inte kan identifiera den exakta grunden för hjärniskemiska händelser hos de patienter som rapporterats här, föreslår vår erfarenhet en viktig vårdmöjlighet, skapandet av ett register där ytterligare data kan samlas in som kan möjliggöra identifiering av både förekomst och mekanism för stroke associerad med infusion av mikrobubblor. registret kan också hjälpa till att fastställa avkastningen av olika protokoll för bubbelstudier, vilket kan förväntas underlätta utvecklingen av en enhetlig, optimal metod för att utföra dessa procedurer.

Fotnoter