Inhalationsmedel används som missbrukande droger av ett stort antal människor världen över. Dessa ämnen finns i många billiga och lagligt tillgängliga kommersiella produkter (thinner, bensin och lim etc.), som finns allmänt tillgängliga på stormarknader, arbetsplatser och online (Ridenour et al., 2007). I Amerikas förenta stater rapporterade ungefär 5,2% av tonåringar användning av inhalationsmedel minst en gång under sin livstid (Johnston et al., 2014). De flyktiga föreningarna kan inhaleras med olika metoder, som kallas ”sniffing”, ”snarking”, ”huffing” och ”bagging.” Inandningstiden är vanligtvis några minuter (10–15 min). Under denna period kan emellertid en hög koncentration av lösningsmedel (över 6000 ppm) inhaleras, och denna rutin kan utföras flera gånger om dagen (Bowen et al., 2006).
Inandning av lösningsmedel har skadliga effekter på hjärnan, ger allvarliga systemiska funktionsnedsättningar och ökar risken för självmord och död (Ridenour et al., 2007). Lösningsmedelsmissbruk kan leda till neurologiska störningar, inklusive psykiatriska sjukdomar som depression, ångest, bipolär humörstörning och missbruk (Ridenour et al., 2007). Den långvariga exponeringen för organiska lösningsmedel kan också ge kronisk encefalopati, vilket kännetecknas av abnormiteter i hjärnstrukturer och kognitiv dysfunktion (Ramcharan et al., 2014).
Vanligtvis leder kommersiellt missbruk av lösningsmedel till exponering för flera flyktiga ämnen, såsom toluen, n-hexan, xylen och bensen. Detta gör det svårt att studera de neurotoxiska effekterna av de enskilda beståndsdelarna (Ramcharan et al., 2014). Därför måste forskare studera effekterna av varje lösningsmedel för att klargöra deras roll i hjärndegeneration och neurologisk försämring.
Cyklohexan är en flyktig substans som har varit inblandad i kognitiv försämring (Bespalov et al., 2003; Lammers et al., 2009). Ursprungligen betraktades cyklohexan som ett säkert substitut för bensen och toluen på grund av dess brist på cancerframkallande effekter och låg toxicitet (Sikkema et al., 1995; Yuasa et al., 1996). Cyklohexan är emellertid en starkt lipofil molekyl som lätt kan diffundera genom nervvävnad och rikta sig mot flera hjärnregioner (figur 1). Effekten av cyklohexaninhalation på nervsystemet utvärderades först hos skoarbetare. Efter en 6-timmars exponering för låga nivåer av detta lösningsmedel utvecklar försökspersoner nedsatt syn (Yasugi et al., 1994), sömnighet, yrsel, extremitetssvaghet, sensoriska störningar (hypestesi och parestesi) och motorisk dysfunktion i median, ulnar och peroneala nerver (Mutti et al., 1982; Yuasa et al., 1996). Volontärer som exponerats för en måttlig koncentration av cyklohexan (250 ppm) rapporterade en högre förekomst av huvudvärk, torr hals och verbalt minnesnedsättning än personer som exponerades för mycket låga koncentrationer av föreningen (25 ppm; Lammers et al., 2009). I denna studie av Lammers et al. (2009) motsvarade cyklohexankoncentrationerna typiska yrkesmässiga exponeringsnivåer. Effekterna av fritidsdoser av cyklohexan (ofta över 6000 ppm) är emellertid okända. Att identifiera den lägsta koncentrationen av cyklohexan som producerar neural degeneration skulle hjälpa tillsynsmyndigheterna att sätta gränser för koncentrationen av detta lösningsmedel i kommersiellt tillgängliga produkter.
Figur 1. Beteendemässiga och histologiska förändringar observerade efter inandning av cyklohexan hos människor och gnagare.
De kliniska egenskaperna hos lösningsmedelsmissbrukare inkluderar motorisk nedsättning, eufori, excitabilitet, ataxi och depression. Lösningsmedel som toluen och trikloreten (TCE) uppvisar bifasiska dos-responskurvor, kännetecknade av motorisk excitation vid låga exponeringsnivåer, och motorisk försämring, sedering och anestesi vid höga exponeringsnivåer (Bowen et al., 2006). Intressant har en liknande bifasisk dosresponseffekt beskrivits hos möss som exponerats för cyklohexan och är associerad med neurohistologiska förändringar (Campos-Ordonez et al., 2015). Dessutom producerar dessa flyktiga lösningsmedel dramatiska strukturförändringar i hjärnan, inklusive atrofi i hjärnbarken, vit substans, corpus callosum, hippocampus, hjärnstam, cerebellum, basala ganglier, röda kärnor och substantia nigra (Fan et al., 2014; Ramcharan et al., 2014). Experimentella modeller av toluen, 1-brompropan, TCE och diklormetanexponering har avslöjat förekomsten av astrocytreaktivitet och ett mikroglialt svar i hippocampus, cerebellum och cerebral cortex. Det astrogliala svaret på hjärnförolämpningar kännetecknas av ökad cellproliferation, hypertrofi och ökat uttryck av glial fibrillärt surt protein (GFAP; Gonzalez-Perez et al., 2015).I jämförelse kännetecknas mikrogliasvaret av dramatiska morfologiska förändringar som inkluderar en övergång till en amooidform och en minskning av cellulära processer (Gonzalez-Perez et al., 2012).
Cyklohexan vid koncentrationer typiska för dem används av narkotikamissbrukare (9000 ppm) inducerar också ett gliacellsvar i hippocampus (Campos-Ordonez et al., 2015). Astrocyts- och mikroglialresponserna kan ha dubbla och motsatta effekter på CNS. Dessa celler kan vara neuroskyddande eftersom de utsöndrar flera neurotrofa faktorer och avlägsnar toxiner (Gonzalez-Perez et al., 2015). Dessa celler kan emellertid också utöva en neurotoxisk effekt eftersom de utsöndrar inflammatoriska cytokiner och producerar kväveoxid och andra reaktiva syrearter (ROS) som leder till neuronal skada och celldöd (Gonzalez-Perez et al., 2012).
De molekylära mekanismerna som ligger till grund för de cytoarkitektoniska förändringarna i hjärnan hos lösningsmedelsanvändare är oklara. En ny studie visade emellertid att cyklohexan främjar överuttrycket av AP-endonukleas 1 (APE1) i hippocampus. Detta protein aktiverar det cellulära svaret på oxidativ stress och reglerar transkriptionen av gener som är involverade i neuronal överlevnad och DNA-reparation (Campos-Ordonez et al., 2015). Detta antyder att cyklohexan stör redoxbalansen i celler och påverkar vävnadens förmåga att avgifta ROS. Ansamlingen av ROS orsakar cellulär dysfunktion genom att skada membran, lipider, proteiner, mitokondrier och DNA. Ytterligare studier behövs dock för att klargöra ROS: s roll i cyklohexaninducerad neurodegeneration.
Den växande användningen av cyklohexan som en relativt säker ersättning för bensen eller toluen i en myriad av kommersiella produkter, inklusive elektroniska cigaretter, kräver en bättre förståelse av de biologiska effekterna av detta lösningsmedel. Insikt i de cellulära och molekylära mekanismerna för neural degeneration som induceras av cyklohexan hjälper till att minimera den potentiella risken förknippad med avsiktlig eller oavsiktlig inandning av denna flyktiga förening.
Författarens bidrag
TC: Arbete befruktning och manuskript. OG: Arbetsuppfattning, manuskript och finansiering.
Uttalande av intressekonflikter
Författarna förklarar att forskningen utfördes i avsaknad av kommersiella eller ekonomiska relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.
Bekräftelser
Vi vill tacka Red Tematica Neuro-Biopsicologia Básica y Aplicada (CONACYT 251132) för stöd.