Neurofibromatos typ 1 (NF1) och typ 2 (NF2) är neurokutana störningar ärvda som autosomalt dominerande genetiska syndrom. Autosomal dominant genetisk överföring indikerar att en kopia av den förändrade genen krävs för fenotypiskt uttryck. Autosomala dominerande syndrom kännetecknas av en hög grad av mutationsförändring som inträffar för första gången hos en individ. NF1 och NF2 skiljer sig åt med avseende på deras ålder av klinisk uppkomst, kliniska manifestationer, gen loci och genproteinprodukter; under båda förhållandena har emellertid de förändrade genprodukterna en viktig roll vid dysreglering av tumörundertryckning. Denna artikel fokuserar på genetiken hos NF1 och NF2.
Neurofibromatosis type 1
Neurofibromatosis type 1 (NF1), även känd som perifer neurofibromatosis eller von Recklinghausens sjukdom, är en autosomalt dominerande genetisk tillstånd orsakat av en mutation i eller en radering av NF1-genen. Endast en kopia av en muterad eller raderad NF1-gen krävs för att påverka en individ. Ättlingar till en påverkad individ har 50% risk att ärva den förändrade NF1-genen; fenotypen för individer med NF1 är emellertid mycket varierande, även bland genetiskt besläktade familjemedlemmar.
NF1-genprodukten är ett cytoplasmatiskt protein som kallas neurofibromin 1, som verkar ha olika funktioner i många olika vävnader. Även om inte alla funktionella aspekter av neurofibromin 1 är kända aktiverar det ras-GTPase. Ras-GTPase är en del av en familj av besläktade proteiner som universellt uttrycks i celler och är involverade i cellulär signaltransduktion. En kaskadeffekt uppstår när ras -GTPase ”slås på” av inkommande signaler, vilket leder till aktivering av andra proteiner, som i sin tur aktiverar gener som är ansvariga för celltillväxt och differentiering.
Mutationer i rasgener kan orsaka permanent aktivering av rasproteiner. Oavsiktlig och överaktiv signalering inuti cellerna uppstår trots avsaknad av programmerade inkommande signaler. Följaktligen leder överaktiv ras-GTPas-signalering till tumörtillväxt. Neurofibromin 1 / ras-GTPas-anslutningen har roller i kontrollen av cellproliferation och undertryckande av cellöverväxt.
NF1-fenotypen härrör från funktionsförlustmutationer av NF1-genen och därför frånvaron av neurofibromin 1. Denna genetiska mutation är medfödd, och kliniska symtom uppträder tidigt i livet och fortsätter under många år.
NF1-genen är cytogenetiskt placerad på den långa (q) armen av kromosom 17, vid band 11.2 (17q11.2). Över 1000 patogena allelvarianter av th genen har identifierats. Av dessa varianter är många unika för en familj. Mutationer som har observerats i NF1-genen inkluderar stoppmutationer, aminosyrasubstitutioner, insättningar, deletioner (partiell eller hel) och grova kromosomala omläggningar. De flesta varianter involverar avsevärd trunkering av neurofibromin 1, ofta på grund av förändring av skarvning av messenger ribonukleinsyra (mRNA). Patienter med NF1 som har en hel NF1-genradering (cirka 4-5% av individerna med NF1) verkar utveckla en allvarligare fenotyp än patienter med en partiell genradering.
De novo-mutationer orsakar upp till 50% av nya NF1-fall. NF1-genlokuset har en högre spontan mutationshastighet än de flesta genloci. Vanligtvis innehåller gen loci tiotusentals baspar; NF1-genen har ett mycket stort lokus (cirka 350 000 baspar eller 350 kilobaser), vilket kan utgöra de observerade de novo-fallen.
NF1-fenotypen är mycket penetrerande (dvs. nästan alla individer med en NF1-genmutation har vissa fenotypiska egenskaper hos syndromet). Ett stort antal uttryck finns också hos personer som diagnostiserats med NF1 (dvs. det finns varierande grader av klinisk svårighetsgrad, med skillnader noterade även inom samma familj).
Med tanke på den höga av NF1: s penetrerande natur, kommer individer som har en förändrad NF1-gen så småningom att presentera något kliniskt inslag i detta neurokutana syndrom och har en ökad risk att utveckla godartade och / eller maligna tumörer. Godartade tumörer som ses hos personer med NF1 inkluderar kutana neurofibrom, plexiforma neurofibrom och optiska nervgliomer. Perifera nervmanteltumörer är frekventa maligna tumörer som uppträder hos patienter med NFI, vilket ses i 10% av fallen.
Genkloning har möjliggjort utveckling av forskningsmodeller för mus och zebrafisk med mutationer i NF1-bakterier. Denna gentekniska bedrift kan i slutändan förbättra kunskapen om patogenesen av NF1, samt generera behandlingar för sjukdomen.
En ”mild neurofibromatos”, dvs ett NF1-liknande syndrom orsakad av en mutation i SPRED1-genen, har rapporterats i en liten grupp individer.SPRED1-genen är cytogenetiskt lokaliserad på den långa (q) armen av kromosom 15 (15q13.2). Individer med detta syndrom har inte NF1 utan har istället en genetiskt distinkt störning, Legius syndrom. Cirka 5% av patienterna med en NF1-liknande fenotyp utan identifierad NF1-genmutation har Legius syndrom.
SPRED1-genen kodar för Spred-1-proteinet. Denna genprodukt hjälper till att reglera ras / MAPK-signalvägen, som har roller i cellulär proliferation och differentiering, cellrörelse och apoptos (programmerad celldöd). Eftersom fenotypisk överlappning med NF1 existerar kan patienter initialt diagnostiseras med NF1 baserat på kutana fynd, såsom flera café-au-lait-fläckar och axillära och / eller inguinala fräknar. Emellertid utvecklar individer med Legius syndrom inte flera kutana neurofibrom eller optiska gliom, eftersom, i motsats till NF1, tumörgena manifestationer saknas i detta syndrom.
En studie av Santoro et al indikerade att polymorfismen rs35857561 i MRVI1 kan lämna europeiska patienter med NF1 mottagliga för utveckling av moyamoya syndrom. I studien utfördes hela exomsekvensering på två familjer, båda av europeisk bakgrund (italiensk och tysk anor), valda på grund av att familjemedlemmar hade diagnostiserats med moyamoya-komplicerad NF1. Målet var att identifiera möjliga genetiska modifierare oberoende av NF1-locus som kan associeras med patogenesen av moyamoya syndrom. Författarna bestämde att p.P186S-substitutionen (rs35857561) i MRVI1 segregerade med moyamoya syndrom i båda familjerna och kan vara en genetisk känslighet för syndromet.
Neurofibromatos typ 2
Neurofibromatosis type 2 (NF2), även kallad bilateral akustisk neurofibromatos eller central neurofibromatos, är ett autosomalt dominerande genetiskt syndrom orsakat av en mutation i eller en deletion av NF2-genen. NF2-genen kodar för det cytoskeletala proteinet neurofibromin 2 och är cytogenetiskt lokaliserat på den långa (q) armen av kromosom 22 vid band 12.2 (22q12.2). Endast en kopia av en muterad NF2-gen krävs för att påverka en individ. Precis som med NF1 har ättlingar till en individ med NF2 50% risk att ärva den förändrade genen. En de novo-mutation förekommer hos cirka 50% av individerna med NF2; somatisk mosaik ser vi i 25-30% av dessa de novo-fall.
NF2 kännetecknas av vestibulära schwannom (även kallat akustiska neurom), som är godartade, långsamt växande tumörer i den åttonde kranialnerven. Meningiomas, ependymomas och schwannomas av andra kraniala och perifera nerver förekommer också. Maligna astrocytom är mycket sällsynta men har rapporterats. NF2 betraktas som en sjukdom hos vuxna då symtomåldern är mellan 18 och 24 år. Att presentera tecken hos unga individer med NF2 kan innefatta bakre linsopaciteter och / eller grå starr. Vid 30 års ålder utvecklar dock nästan alla individer med NF2 bilaterala vestibulära schwannom.
Komplett penetrans och variabelt uttryck kännetecknar NF2. Tumörstorlek, plats och antal skiljer sig mellan berörda individer. Även om dessa tumörer är godartade, orsakar deras anatomiska läge och mångfald signifikant sjuklighet och tidig dödlighet; den genomsnittliga livslängden för personer med NF2 är 36 år.
Neurofibromin 2 kallas också merlin (moesin-ezrin-radixin-liknande protein), för att beteckna dess likhet med cytoskeletalt associerade proteiner. Namnet schwannomin har också föreslagits för att erkänna neurofibromins 2 roll för att förhindra schwannombildning. Merlin är viktigt för regleringen av kontaktberoende hämning av cellproliferation. Den fungerar vid cell-celladhesionsgränssnittet, i transmembran-signalering och i aktin-cytoskelettet. Merlin är också ett tumörundertryckande protein. Det uttrycks huvudsakligen i nervceller, Schwann-celler, oligodendrocyter och leukocyter.
Cirka 90% av NF2-genmutationer resulterar i en komprometterad proteinprodukt. I denna situation kan icke-funktionell merlin inte förhindra tumörtillväxt, vilket gör det möjligt för celler, särskilt Schwann-celler, att snabbt och okontrollerbart föröka sig. Därför är det förståeligt att vestibulära schwannom är de vanligaste godartade tumörerna som diagnostiserats hos personer med NF2.
En studie av Pemov et al indikerade att initiering av ryggmärgs- och kranialmeningiom i NF2 drivs huvudsakligen, eller kanske enbart, av somatisk inaktivering av NF2-genen, och att ackumulering av kopianummervarianter, snarare än av punktmutationer, resulterar troligen i progression av dessa tumörer.
NF2 är en klinisk diagnos. Hos drabbade patienter som har en positiv familjehistoria kan mutationen i NF2-genen hittas genom sekvensanalys eller mutationssökning och genom duplicering / raderingstest.Prenatal testning kan utföras vid graviditeter där avkomman löper ökad risk för NF2, om den familjespecifika mutationen som orsakar sjukdomen är känd eller om kopplingsanalys har utförts hos genetiskt besläktade familjemedlemmar.