Att imprinting kan vara ett inslag i däggdjursutveckling föreslogs i avelförsök hos möss som bär ömsesidiga kromosomala translokationer. Kärntransplantationsexperiment i muszygoter i början av 1980-talet bekräftade att normal utveckling kräver bidrag från moderns och faderns genom. De allra flesta musembryon som härrör från parthenogenes (kallas parthenogenoner, med två moder- eller ägggenom) och androgenes (kallas androgenoner, med två fader- eller spermiergener) dör vid eller före blastocyst / implantationsstadiet. I de sällsynta fall som de utvecklas till postimplantationsstadier visar gynogenetiska embryon bättre embryonal utveckling i förhållande till placentas utveckling, medan androgenoner är det motsatta. För det senare har dock endast ett fåtal beskrivits (i en artikel från 1984).
Det finns inga naturligt förekommande fall av partenogenes hos däggdjur på grund av präglade gener. År 2004 ledde dock experimentell manipulation av japanska forskare av ett faderligt metyleringsavtryck som kontrollerar Igf2-genen till att en mus (med namnet Kaguya) föds med två moderns uppsättningar av kromosomer, även om det inte är en riktig parthenogenon eftersom celler från två olika kvinnliga möss användes. Forskarna lyckades genom att använda ett ägg från en omogen förälder, vilket minskade moderns avtryck och modifierade det för att uttrycka genen Igf2, som normalt bara uttrycks av faderns kopia av genen.
Parthenogenetic / gynogenetiska embryon har två gånger den normala uttrycksnivån för gener som härrör från moder och saknar uttryck för paternalt uttryckta gener, medan det motsatta gäller för androgenetiska embryon. Det är nu känt att det finns minst 80 präglade gener hos människor och möss, varav många är inblandade i embryonal och placentas tillväxt och utveckling. Hybridavkommor av två arter kan uppvisa ovanlig tillväxt på grund av den nya kombinationen av präglade gener.
Olika metoder har använts för att identifiera präglade gener. I svin, Bischoff et al. jämförde transkriptionsprofiler med hjälp av DNA-mikroarrays för att kartlägga differentiellt uttryckta gener mellan parthenoter (2 moderns genomer) och kontrollfoster (1 moderns, 1 faderns genom). En spännande studie som kartlade transkriptomen av murina hjärnvävnader avslöjade över 1300 präglade gen loci (ungefär tio gånger mer än tidigare rapporterat) genom RNA-sekvensering från F1-hybrider till följd av ömsesidiga korsningar. Resultatet har emellertid ifrågasatts av andra som hävdade att detta är en överskattning i storleksordning på grund av bristfällig statistisk analys.
I tam boskap har polymorfismer med enkel nukleotid i präglade gener som påverkar fostrets tillväxt och utveckling visat sig vara associerat med ekonomiskt viktiga produktionsegenskaper hos nötkreatur, får och grisar.
Genetisk kartläggning av imprintade gener Redigera
Samtidigt som genereringen av de gynogenetiska och androgenetiska embryona diskuterades ovan alstrades också musembryon som endast innehöll små regioner som härrör från antingen en faderlig eller moderlig källa. Genereringen av en serie av sådana uniparental olyckor, som tillsammans spänner över hela genomet, tillät skapandet av en präglingskarta. De regioner som när de ärvs från en ensamstående förälder resulterar i en urskiljbar fenotyp innehåller präglade gener. Ytterligare forskning visade att det inom dessa regioner ofta fanns många präglade gener. Cirka 80% av inpräglade gener finns i kluster som dessa, kallade imprinted domains, vilket tyder på en nivå av samordnad kontroll. På senare tid har genomomfattande skärmar för att identifiera präglade gener använt differentiellt uttryck av mRNA från kontrollfoster och parthenogenetiska eller androgenetiska foster hybridiserade till genuttrycksprofilerande mikroarrays, allelspecifikt genuttryck med SNP-genotypning av mikroarrays, transkriptomsekvensering och i silico-förutsägelsepipeliner .
Avtrycksmekanismer Redigera
Avtryck är en dynamisk process. Det måste vara möjligt att radera och återupprätta avtryck genom varje generation så att gener som är imprintade hos en vuxen fortfarande kan uttryckas i den vuxna avkomman. (Till exempel kommer moderns gener som styr insulinproduktionen att präglas i en hane men kommer att uttryckas i någon av de manliga avkommorna som ärver dessa gener.) Avtryckningens natur måste därför vara epigenetisk snarare än DNA-sekvensberoende. I könsceller raderas avtrycket och återställs sedan enligt individens kön, dvs i sperma som utvecklas (under spermatogenes), upprättas ett pappersavtryck, medan vid utveckling av oocyter (oogenes) etableras ett maternellt avtryck. Denna process med radering och omprogrammering är nödvändig så att könscellens avtrycksstatus är relevant för individens kön.I både växter och däggdjur finns det två stora mekanismer som är involverade i att fastställa avtrycket; dessa är DNA-metylering och histonmodifieringar.
Nyligen har en ny studie föreslagit en ny ärftlig avtryckningsmekanism hos människor som skulle vara specifik för placentavävnad och som är oberoende av DNA-metylering (den huvudsakliga och klassiska mekanismen för genomtryck). Detta observerades hos människor, men inte hos möss, vilket tyder på utveckling efter evolutionsdivergensen hos människor och möss, ~ 80 Mya. Bland de hypotetiska förklaringarna för detta nya fenomen har två möjliga mekanismer föreslagits: antingen en histonmodifiering som ger imprinting på nya placentaspecifika imprintade loci eller alternativt en rekrytering av DNMTs till dessa loci med en specifik och okänd transkriptionsfaktor som skulle uttrycks under tidig trofoblastdifferentiering.
RegulationEdit
Gruppering av imprinted gener inom kluster gör att de kan dela gemensamma regleringselement, såsom icke-kodande RNA och differentiellt metylerade regioner (DMR) . När dessa reglerande element kontrollerar imprinting av en eller flera gener, är de kända som imprinting control regions (ICR). Uttrycket av icke-kodande RNA, såsom antisense Igf2r RNA (Air) på muskromosom 17 och KCNQ1OT1 på human kromosom 11p15.5, har visat sig vara väsentligt för imprinting av gener i deras motsvarande regioner.
Olika metylerade regioner är i allmänhet segment av DNA som är rika på cytosin- och guaninnukleotider, varvid cytosinnukleotiderna metyleras på en kopia men inte på den andra. I motsats till förväntan betyder metylering inte nödvändigtvis tystnad; istället beror effekten av metylering på regionens standardtillstånd.
Funktioner hos präglade gener Redigera
Kontrollen av expression av specifika gener genom genomprägling är unik för therian däggdjur (placenta däggdjur och pungdjur) och blommande växter. Imprinting av hela kromosomer har rapporterats hos mjölkfåglar (släkt: Pseudococcus). och en svampmugg (Sciara). Det har också fastställts att inaktivering av X-kromosom sker på ett avtryckt sätt i de extraembryonala vävnaderna hos möss och i alla vävnader i pungdjur, där det alltid är faderns X-kromosom som tystas.
majoriteten av präglade gener hos däggdjur har visat sig ha roller i kontrollen av embryonal tillväxt och utveckling, inklusive utveckling av moderkakan. Andra präglade gener är involverade i postnatal utveckling, med roller som påverkar amning och metabolism.
Hypoteser om ursprunget till imprintingEdit
En allmänt accepterad hypotes för utvecklingen av genomisk imprinting är den ”föräldrakonflikthypotes”. Denna hypotes är också känd som släktforskningsteorin för genomisk avtryck och säger att ojämlikheten mellan föräldragenomen på grund av avtryck är ett resultat av varje förälders olika intressen när det gäller deras gener. Faderns gener som kodar för avtryck får större kondition genom avkommans framgång på moderns bekostnad. Moderns evolutionära imperativ är ofta att spara resurser för sin egen överlevnad samtidigt som hon ger tillräcklig näring till nuvarande och efterföljande kullar. . Följaktligen tenderar paternalt uttryckta gener att vara tillväxtfrämjande medan maternellt uttryckta gener tenderar att vara tillväxtbegränsande. Till stöd för denna hypotes har genomprägling påträffats i alla placentala däggdjur, där efterfödsling avkommans resursförbrukning på moderns bekostnad är hög; även om det också har påträffats i äggstockfåglar där det finns relativt lite resursöverföring efter befruktning och därför mindre föräldrakonflikt. Ett litet antal präglade gener utvecklas snabbt under positivt selektion av darwin, möjligen på grund av antagonistisk samutveckling. Majoriteten av präglade gener uppvisar höga halter av mikro-syntenskonservering och har genomgått mycket få duplikationer i placentala däggdjursstammar.
Vår förståelse av de molekylära mekanismerna bakom genomtryckning visar dock att det är moderns genom som kontrollerar mycket av avtrycket av både sina egna och paternalt härledda gener i zygoten, vilket gör det svårt att förklara varför moderns gener villigt skulle avstå från sin dominans till de paternalt härledda generna mot bakgrund av konflikthypotesen. p>
En annan hypotes som föreslås är att vissa präglade gener fungerar samadaptivt för att förbättra både fosterutveckling och maternell försörjning för näring och vård. I den samuttrycks en delmängd av paternalt uttryckta gener i både moderkakan och moderns hypotalamus. Detta skulle ske genom selektivt tryck från föräldra-spädbarns samanpassning för att förbättra spädbarns överlevnad. Faderligt uttryckt 3 (PEG3) är en gen för vilken denna hypotes kan gälla.
Andra har närmat sig sin studie av ursprunget till genomisk avtryck från en annan sida och hävdar att naturligt urval fungerar på rollen som epigenetiska märken som maskiner för homolog kromosomigenkänning under meios snarare än på deras roll i differentiellt uttryck. Detta argument handlar om förekomsten av epigenetiska effekter på kromosomer som inte direkt påverkar genuttrycket, men beror på vilken förälder kromosomen härstammar från. Denna grupp av epigenetiska förändringar som beror på kromosomens ursprungsförälder (inklusive både de som påverkar genuttryck och de som inte gör det) kallas föräldrarnas ursprungseffekter, och inkluderar fenomen som X-inaktivering av fostret i pungdjur, icke-slumpmässig föräldrakromatid distribution i ormbunkarna, och till och med parning av jäst. Denna mångfald i organismer som visar föräldrarnas ursprungseffekter har fått teoretiker att placera det evolutionsmässiga ursprunget för genomisk avtryck före den sista gemensamma förfadern för växter och djur, för över en miljard år sedan. / p>
Naturligt urval för genomisk imprinting kräver genetisk variation i en population. En hypotes om ursprunget för denna genetiska variation säger att värdförsvarssystemet som ansvarar för att tysta främmande DNA-element, såsom gener av viralt ursprung, felaktigt tystas gener vars tystnad visade sig vara till nytta för organismen. Det verkar finnas en överrepresentation av retrotransponerade gener, det vill säga gener som sätts in i genomet av virus, bland präglade gener. Det har också postulerats att om den retrotransponerade genen sätts in nära en annan präglad gen kan den bara få detta avtryck.