Granskning av 23 patienter som drabbats av det stela man-syndromet: klinisk indelning i styv trunk (man) -syndrom, styvt ledsyndrom och progressiv encefalomyelit med styvhet | Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

Resultat

Totalt 23 patienter deltog i studien för analys. Efter granskning blev det uppenbart att dessa patienter kunde delas in i två grupper: de med progressiv encefalomyelit med stelhet, en akut eller subakut sjukdom som ledde till döden inom ett år och de med en kronisk kurs. Den andra gruppen delades vidare in i de i vilka styvhet och spasmer dominerade i axialmusklerna (i nacken, bagageutrymmet och den proximala underbenen) och de i vilka styvhet och spasmer dominerade i en eller flera distala extremiteter vid tiden för deras första bedömning (3 månader till 4 år efter sjukdomens början). I praktiken var skillnaden relativt absolut, med endast två av de 13 patienterna med styva lemmar som hade tecken på axiell styvhet. Hos en av dessa patienter hade axiella svårigheter försenats med flera år och i båda överskuggades de av distal stelhet och kramp vid tidpunkten för den första bedömningen. Patienter med axiell stelhet uppfyllde kriterierna enligt Lorish et al för diagnos av styvmans syndrom, med undantag av behandlingssvar, vilket vi inte anser vara en absolut förutsättning för diagnosen.7 De med distal styvhet hade ett tillstånd som liknar det beskrivet av Brown et al.4 Vi kallar detta styvt ledsyndrom.

KLINISKA FUNKTIONER

Det fanns inga tydliga skillnader i könsfördelningen eller åldern hos patienter med varken axiell eller distal styvhet (bord 1). Varaktigheten av sjukdomen (1 till 19 år) var också lite annorlunda mellan dessa två grupper, även om patienterna med progressiv encefalomyelit med styvhet undergav sig snabbt för hans sjukdom, båda dog inom några veckor efter att de utvecklat sina första symtom på stelhet.

De presenterande egenskaperna hos dessa olika störningar överensstämde nästan helt med den differentiella fördelningen av styvhet vid undersökning . Sålunda klagade sju av åtta patienter med axiell stelhet och styvmans syndrom på stelhet och smärtsamma spasmer i nedre delen av ryggen med viss delaktighet av deras proximala ben och därmed sammanhängande svårigheter att gå. Det initiala symptomet hos en patient i denna grupp var styvhet i hela benet, men markant involvering av ländryggens paraspinala och bukmuskulatur dominerade den kliniska bilden vid den första bedömningen. Däremot var det ursprungliga klagomålet hos patienter med distal stelhet (styvt ledsyndrom) styvhet och smärtsam kramp i en lem, vanligtvis hos kalv och fot, med svårigheter att gå. Spasmer i alla grupper kan vara spontana, reflexa eller provocerade av frivillig handling. Även om spasmer kan ha en ryckig kvalitet, särskilt hos dem med distal styvhet, hade ingen av patienterna generaliserade myokloniska ryck.

Alla utom en patient med axiell stelhet hade en överdriven ländrygg, men ingen hade någon fixerad onormal hållning av en distal lem. Däremot var det senare ett universellt fynd bland dem med distal styvhet. Hos två patienter var den distala armen snarare än benet inblandad i denna grupp. Hos den ena patienten med distal styvhet men tidigt symptomatisk involvering av trunkal muskulatur, var detta inte associerat med en ländrygg hyperlordos förrän 3-4 år efter att underbenen hade blivit kliniskt involverade. I det andra fallet av trunkal muskulatur med distal styvhet, utvecklades dessa symtom 16 år efter sjukdomens uppkomst. Progressiv encefalomyelit med styvhet började med bulbarinblandning. Inom dagar till veckor påverkades lemmarna, sedan trunkala muskler.

Naturhistorien var annorlunda i de tre grupperna. Patienter med axiell stelhet (styv mansyndrom) verkade utvecklas och stabiliserades sedan efter månader till år. Däremot följde sju patienter med distal stelhet (styvt ledsyndrom) en mer återfallande och remitterande kurs. De flesta patienter hade isolerad stelhet och spasmer i underbenen under flera år, men med tiden utvecklade ungefär tre fjärdedelar av patienterna involvering av överbenen, hälften utvecklade mild sfinkterstörning (urinfrekvens, brådskande och enstaka trängningsinkontinens) och nästan 40% utvecklade symtom eller tecken på störningar i hjärnstammen (ofta övergående). Medelperioderna före involvering av de övre extremiteterna, sfinkterna eller hjärnstammen var 3, 5 respektive 2 år. Patienter med distal styvhet blir mer funktionshindrade över tiden, med sex patienter som blir rullstolsbundna efter ett genomsnitt på 3,5 år, trots behandling.Däremot blev ingen av patienterna med kronisk axiell stelhet (styvmans syndrom) rullstolsbunden. Ingen av patienterna med axiell eller distal stelhet utvecklade några tecken på en underliggande malignitet.

Undersökningsresultat

Det fanns inga signifikanta skillnader i de rutinmässiga hematologiska och biokemiska blodproverna, med undantag. av förekomsten av diabetes mellitus hos tre patienter med axiell stelhet (styv mans syndrom; tabell 2). Alla utom en av patienterna med axiell styvhet hade antikroppar mot glutaminsyradkarboxylas (GAD) i serum, tillsammans med en rad andra autoantikroppar (inklusive anti-holmceller, sköldkörtelmikrosomal, gastrisk parietalcell och glattmuskelantikroppar). De flesta patienter med distal styvhet (styvt ledsyndrom) var å andra sidan negativa mot GAD-antikroppar. De två patienterna i vilka anti-GAD-antikroppar fanns var omöjligt att skilja från andra patienter med distal styvhet. Patienter med distal styvhet hade också en mycket lägre förekomst av andra autoantikroppar.

Bara över hälften av patienterna med axiell stelhet (styv mansyndrom) hade oligoklonala band begränsade till CSF medan endast 17% av patienterna med distal styvhet (styv extremitetssyndrom) hade sådana band i sin CSF. Indexpatienten med progressiv encefalomyelit med styvhet hade en onormal CSF från början av hans styva syndrom, och när sjukdomen utvecklades så gjorde abnormiteterna i CSF med en ökande lymfocytos och ihållande oligoklonala band med en förhöjd proteinkoncentration.

Inga abnormiteter påträffades vid MR hos de allra flesta patienter. Hjärnanormaliteterna hos de återstående patienterna bestod av en eller några ospecifika vita substansskador (n = 3), mesial temporär skleros hos en ung patient med epilepsi6 och global atrofi (n = 1). Den enda onormala spinal MR var hos en 37 år gammal kvinna med distal styvhet, i vilken det fanns spridda vita substansskador i livmoderhalsen. Arten av dessa avvikelser var inte tydlig, men hennes centrala motoriska ledningstid och lem somatosensoriska framkallade potentialer (SEP) var normala.

Rutinmässig perifer neurofysiologi visade inga tecken på neuropati eller neuromuskulärt problem; specifikt hade ingen av patienterna några tecken på neuromyotoni. Indexpatienten med progressiv encefalomyelit med stelhet hade riklig denervering i alla fyra extremiteterna. Central motorledningstid, SEP från underbenen och visuellt framkallade svar var onormala hos endast en patient.

Alla patienter med axiell stelhet (styv mansyndrom) hade kontinuerlig motorisk enhetsaktivitet i sina ländryggsparaspinala muskler , varav hälften har ytterligare kontinuerlig motorenhetsaktivitet i sina proximala underben. Däremot hade endast fyra patienter (31%) med distal styvhet (styvt ledsyndrom) kontinuerlig motorisk enhetsaktivitet i sina paraspinala muskler, medan kontinuerlig motorisk enhetsaktivitet registrerades distalt i det drabbade benet eller armen hos alla patienter. Kontinuerlig motorenhetsaktivitet tenderade att segmenteras hos hälften av patienterna med distal styvhet. De kutanomuskulära reflexerna från tibialnerven vid fotleden var praktiskt taget alltid onormala i båda grupperna med kronisk stelhet. På samma sätt hade ungefär två tredjedelar av patienterna i varje grupp reflexkramper till oväntade hörselstimuli. Emellertid tjänade naturen hos EMG-aktiviteten som registrerades under aktion och reflexinducerade spasmer att skilja mellan de två grupperna (fig 1). Hos patienter med axiell styvhet (styv mansyndrom) kunde EMG-urladdningen inte särskiljas från ett normalt interferensmönster, men hos tre fjärdedelar av patienterna med distal styvhet (styvt ledsyndrom) segmenterades EMG onormalt, bestående av grupperade urladdningar av många motoriska enheter (ofta en förvärring av det vilande urladdningsmönstret). Upprepade EMG-skurar var oregelbundna hos alla utom tre av dessa patienter.

SVAR PÅ TERAPI

Indexpatienten med progressiv encefalomyelit med stelhet kunde inte visa något svar på högdos baklofen och diazepam, liksom för hög dos intravenös metylprednisolon, intravenös immunoglobulin och plasmaväxling. Den andra patienten krävde diamorfin för kontroll av sina smärtsamma spasmer.

Styvhet och spasmer svarade på en kombination av baklofen och diazepam hos alla utom en av patienterna med axiell stelhet (styv mansyndrom), undantaget var patient med negativa anti-GAD-antikroppar. Rörligheten förbättrades hos hälften av patienterna och behandlingseffekterna upprätthölls över tid. Däremot svarade två patienter med distal stelhet (styvt ledsyndrom) inte på något eller båda läkemedlen, och sju hade endast ett partiellt svar. Rörligheten förbättrades bara hos en fjärdedel av patienterna med distal stelhet.

Immunosuppressionens roll var mindre tydlig. Fem patienter med distal stelhet (styvt ledsyndrom) behandlades med antingen orala eller intravenösa steroider, och endast en rapporterade en viss liten fördel, med en annan patient som beskriver en definitiv försämring. En av de två patienterna med axiell stelhet som behandlades med steroider hade en liten fördel, och den andra rapporterade ingen signifikant förändring i hans tillstånd. De två patienterna med axiell stelhet (styv mansyndrom) som behandlades med plasmaväxling rapporterade ingen nytta, medan en patient som behandlades med intravenöst immunglobulin svarade dramatiskt.5 Dessa behandlingar prövades inte hos de med distal stelhet (styvt ledsyndrom).

PATHOLOGISKA FUNKTIONER I EN PATIENT MED PROGRESSIV ENCEFALOMYELIT MED STYRHET

Endast en patient kom till döden. Båda lungorna var överbelastade med fläckig baskonsolidering, vilket bekräftade bronkopneumoni som den omedelbara dödsorsaken. Grundlig undersökning avslöjade inte en ockult malignitet. Hjärnan vägde 1490 g och hade ingen atrofi eller strukturell abnormitet. Histologiskt fanns det kronisk leptomeningit, särskilt svår hos leptomeninges över hjärnstammen och ryggmärgen. Det fanns också bevis för en blommig subakut polioencefalit med frekventa manschetter av mogna perivaskulära lymfocyter (blandade T- och B-celler), plasmaceller och makrofager, såväl som neuronofagi, mikrogliala knölar och diffus mikroglialaktivering åtföljd av markerad astroglios (fig 2) . Som en följd var det variabel neuronal förlust i de drabbade områdena. I hjärnhalvorna var den encefalitiska processen allvarligast i den gråa substansen i den mediala temporala loben inklusive hippocampus och amygdala, den främre cingulum och insular cortex och liknande, även om mindre allvarliga förändringar fanns i thalamusens gråa substans, subthalamus, hypothalamus inklusive mamillary kroppar, putamen, globus pallidus och kärnan basalis av Meynert. Hjärnstammen visade omfattande involvering: den periaqueductal grå substansen, den tredje nervkärnan, den röda kärnan och substantia nigra påverkades i mellanhjärnan och involveringen av periaqueductal grå substans, loci coerulei, nucleus centralis superior, nucleus centralis oralis, processus griseum pontis supralemniscalis, och griseum pontis var uppenbart i pons. Medulla var också bland de anatomiska områden som drabbades mest och både mikrogliala knölar och manschetter av perivaskulära lymfocyter sågs påverka den grå substans som låg bakom den fjärde ventrikeln i stor utsträckning. De involverade strukturerna inkluderade hypoglossalkärnan, den ryggmotoriska kärnan i den 10: e kranialnerven, den mediala vestibulära kärnan och den laterala cuneatkärnan. Dessutom påverkades även medullär retikulär bildning och sämre olivolja. I den nedre medulla påverkades hypoglossalkärnan relativt mildt, liksom gracile och cuneatkärnorna liksom nucleus tractus spinalis trigemini. Lillhjärnan visade måttlig Purkinje-cellförlust med korgcellsbevarande och glios och mikroglios av molekylskiktet. Mikrogliala knölar noterades i kärnan i cerebellumets tandkärna.

Flera nivåer som representerar livmoderhalsen, bröstkorgen, ländryggen, och sakral sladd undersöktes. Alla huvudområden i ryggmärgen uppvisade en avsevärd ökning av antalet mikogliaceller i grå substans med frekvent bildande av mikrogliala knölar.De främre horncellerna visade i allmänhet mild utarmning och de intermediolaterala cellkolonnerna var involverade på vissa nivåer. Neuronerna i Clarkes kolumn verkade bevarade. Frekventa, ganska tjocka perivaskulära lymfocytiska manschetter var närvarande i de laterala och bakre kolumnerna på alla nivåer och i den främre kolonnen vid några av nivåerna av den undersökta ledningen. Den vita substansen var väl myeliniserad på alla undersökta nivåer. Särskilda fläckar för bakterier och svampar var negativa liksom immunfläckar för herpes simplexvirus, cytomegalovirus och Toxoplasma gondii. celler i ganglierna i huvudsak perivaskulära och subkapselära platser. Infiltraten bestod av lymfocyter, plasmaceller och makrofager. Denna inflammatoriska process verkade särskilt markerad i celiac ganglier där diffusa infiltrat av makrofager var närvarande, omgivande ganglionceller med fokal neuronofagi. Dorsalrotganglier vid livmoderhals- och bröstnivåerna avslöjade en mildare men liknande inflammatorisk bild. Det var svårt att bedöma omfattningen av nervcellförlust inom dessa perifera ganglier, men Nageottes knölar noterades i ökat antal, vilket indikerar fokal utarmning. Dorsala rötter visade dock ingen signifikant utarmning av myeliniserade fibrer. Median nerv visade fokala lymfocytiska infiltrat i endoneurium utan några tecken på degeneration.