Kline vid filmpremiären av No Strings Attached i januari 2011
1970 tilldelades Kline ett stipendium till den nybildade dramadivisionen vid Juilliard School i New York. 1972 gick han med andra Juilliard-akademiker, inklusive Patti LuPone och David Ogden Stiers, och bildade City Center Acting Company (nu The Acting Company), under ledning av John Houseman.
Företaget reste över USA som framför Shakespeares pjäser, andra klassiska verk och musikalen The Robber Bridegroom, som grundade en av de mest hyllade grupperna i amerikansk repertoar teater. Vid Juilliard studerade han sång med Beverley Peck Johnson.
1976 lämnade Kline The Acting Company och bosatte sig i New York City med ett kort framträdande som karaktären ”Woody Reed” i den nu nedlagda tvålopera Search for Tomorrow. Han följde detta med en återkomst till scenen 1977 för att spela Clym Yeobright mitt emot Donna Theodore som Eustacia Vye i The Hudson Guild Theatre produktion av Dance on a Country Grave, Kelly Hamiltons musikaliska version av Thomas Hardys The Return of the Native. 1978 spelade han rollen som Bruce Granit, en matinée idol karikatyr, i Harol d Prince’s On the Twentieth Century, för vilken han vann sitt första Tony Award. 1981 uppträdde Kline tillsammans med rockdivan Linda Ronstadt och sångaren Rex Smith i New York Shakespeare Festival ”s Central Park-produktion av Gilbert och Sullivan” The Pirates of Penzance, och vann ytterligare ett Tony Award för bästa ledande skådespelare i en musikal, för hans komiskt tuff skildring av Piratkungen. 1983 spelade han rollen i en filmversion av musikalen, även med Ronstadt, Smith och Angela Lansbury, som hade en begränsad teaterversion.
Under de följande åren uppträdde Kline många gånger i New York. Shakespeare Festival-produktioner av Shakespeare-pjäser, inklusive huvudrollerna i Richard III (1983), Much Ado About Nothing (1988), Henry V (1984) och två produktioner av Hamlet, 1986 och 1990 (som han också regisserade). Ett videoband från 1990-produktionen har sänts på PBS.
Han uppträdde också i en Lincoln Center-produktion som kombinerade de två delarna av Henry IV på Broadway på Vivian Beaumont Theatre 2003 som Falstaff. Kline nominerades till 2004 års Tony Award, skådespelare i en pjäs.
Kallad ”the American Olivier” av New York Times teaterkritiker Frank Rich för sin scenkonst, vågade Kline äntligen filma 1982 i Sophie ” s Choice. Han vann den eftertraktade rollen som den plågade och humöriga Nathan mot Meryl Streep. Streep vann ett Oscar för sin framträdande i filmen. Kline nominerades till Golden Globe-priset 1983 (Årets nya stjärna) och BAFTA Award för Mest framstående nykomling till film.
Under 1980-talet och början av 1990-talet gjorde Kline flera filmer med regissören Lawrence Kasdan, inklusive The Big Chill, Silverado, Grand Canyon, I Love You to Death och French Kiss. spelade Donald Woods i Richard Attenboroughs Cry Freedom motsatt Denzel Washington om vänskapen mellan aktivisten Stephen Biko och redaktören Donald Woods.
1989 vann Kline en Oscar för bästa kvinnliga biroll för sin roll i brittiska komedi A Fish Called Wanda, där han spelade smärtsamt olämplig amerikansk före detta CIA-skurk motsatt John Cleese ”skonsamma brittiska advokat och Jamie Lee Curtis” femme fatale / con woman. År 2000 rankade American Film Institute filmen tjugoförsta på AFI: s 100 år … 100 skratt. Han tillhandahöll sin första röstskådespelare i Nötknäpparen 1993 och var även kapten Phoebus i Disney 1996 filmen The Hunchback of Notre Dame.
Andra utmärkelser har inkluderat Drama Desk Awards, Golden Globe awards, ett Gotham Award, en Hasty Pudding Theatricals Man of the Year Award och en St. Louis International Film Festival Lifetime Achievement Award. Han infördes i American Theatre Hall of Fame 2003. Han har en stjärna på St. Louis Walk of Fame. Filmrecensenter har berömt Kline. Newsday-kritikern Lynn Darling skrev den 13 juli 1988 att Kline ”har bevisat själv att vara en av de mest begåvade och mångsidiga amerikanska skådespelarna i sin generation. ”
Kline spelade titelrollen i King Lear på Public Theatre och tog huvudrollen i en Broadway-produktion av Cyrano de Bergerac mittemot Jennifer Garner. Den produktionen tvingades stängas tillfälligt efter endast 11 föreställningar som ett resultat av Broadway-scenhandlarnas ”strejk, men öppnades därefter igen. Cyrano filmades 2008 och sändes som en del av PBS: s Great Performances-serie i januari 2009.
I januari 2008 vann Kline ett Screen Actors Guild-pris för sin skildring av Jaques i Kenneth Branaghs film As Du gillar det, anpassat från Shakespeares teaterstycke. Filmen hade premiär teater 2006 i Europa. Den gick förbi teatrar och skickades direkt till HBO i USAKline film The Conspirator hade premiär under Toronto International Film Festival 2010 och beskrevs som en ”gammaldags historisk thriller”. Den mottogs väl av de flesta kritiker. Kline spelade också i komedin Darling Companion från 2012 tillsammans med Diane Keaton. 2017 återvände Kline till Broadway i en återupplivning av pjäsen Present Laughter, för vilken han fick sitt tredje Tony Award.
I december 2004 blev Kline den 2.272: e mottagaren av en stjärna på Hollywood Walk of Fame, för hans bidrag till filmindustrin, belägen vid 7000 Hollywood Boulevard.