Användningen av följande läkemedel är strikt kontraindicerad på grund av risken för allvarliga läkemedelsinteraktionseffekter:
Cisaprid, pimozid, astemizol och terfenadin
Förhöjda nivåer av cisaprid har rapporterats hos patienter som får klaritromycin och cisaprid samtidigt. Detta kan leda till QT-förlängning och hjärtarytmier inklusive ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer och torsades de pointes. Liknande effekter har observerats hos patienter som tar klaritromycin och pimozid samtidigt (se avsnitt 4.3).
Makrolider har rapporterats förändra terfenadins metabolism, vilket resulterat i ökade nivåer av terfenadin som ibland har associerats med hjärtarytmier. såsom QT-förlängning, ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer och torsades de pointes (se avsnitt 4.3). I en studie på 14 friska frivilliga resulterade samtidig administrering av klaritromycin och terfenadin i en 2- till 3-faldig ökning av serumnivån av syrmetaboliten i terfenadin och i förlängning av QT-intervallet, vilket inte ledde till någon kliniskt detekterbar effekt. . Liknande effekter har observerats vid samtidig administrering av astemizol och andra makrolider.
Ergotalkaloider:
Rapporter efter marknadsföring tyder på att samtidig administrering av klaritromycin med ergotamin eller dihydroergotamin har associerats med akut ergotoxicitet som kännetecknas av vasospasm och ischemi i extremiteterna och andra vävnader inklusive centrala nervsystemet. Samtidig administrering av klaritromycin och ergotalkaloider är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).
Oral Midazolam
När midazolam administrerades samtidigt med klaritromycintabletter (500 mg två gånger dagligen) ökade AUC för midazolam 7 gånger efter oral administrering av midazolam. Samtidig administrering av oral midazolam och klaritromycin är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
HMG-CoA-reduktashämmare (statiner)
Samtidig användning av klaritromycin med lovastatin eller simvastatin är kontraindicerad (se 4.3 ) eftersom dessa statiner metaboliseras i stor utsträckning av CYP3A4 och samtidig behandling med klaritromycin ökar plasmakoncentrationen, vilket ökar risken för myopati, inklusive rabdomyolys. Rapporter om rabdomyolys har tagits emot för patienter som tar klaritromycin samtidigt med dessa statiner. Om behandling med klaritromycin inte kan undvikas måste behandlingen med lovastatin eller simvastatin avbrytas under behandlingen.
Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av klaritromycin med statiner. I situationer där samtidig användning av klaritromycin med statiner inte kan undvikas, rekommenderas det att förskriva den lägsta registrerade dosen av statinet. Användning av statin som inte är beroende av CYP3A-metabolism (t.ex. fluvastatin) kan övervägas. Patienter bör övervakas med avseende på tecken och symtom på myopati.
Effekter av andra läkemedel på klaritromycin
Läkemedel som inducerar CYP3A (t.ex. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, St John ”s wort) kan inducera metabolismen av klaritromycin. Detta kan resultera i subterapeutiska nivåer av klaritromycin vilket leder till minskad effekt. Dessutom kan det vara nödvändigt att övervaka plasmanivåerna av CYP3A-induceraren, vilket kan ökas på grund av hämningen av CYP3A av klaritromycin (se även relevant produktinformation för CYP3A4-hämmare som administrerades.) Samtidig administrering av rifabutin och klaritromycin resulterade i en ökning av rifabutin och minskning av klaritromycinserumnivåer tillsammans med en ökad risk för uveit.
Följande läkemedel är kända eller misstänks påverka cirkulerande koncentrationer av klaritromycin. Dosjustering av klaritromycin eller övervägande av alternativa behandlingar kan kräva utg.
Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin och rifapentin
Starka inducerare av cytokrom P450-metabolismsystemet, såsom efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin och rifapentin kan påskynda metabolismen av klaritromycin och därmed sänka plasmanivåerna av klaritromycin, samtidigt som de ökar för 14-OH-klaritromycin, en metabolit som också är mikrobiologiskt aktiv. Eftersom de mikrobiologiska aktiviteterna av klaritromycin och 14-OH-klaritromycin skiljer sig åt för olika bakterier, kan den avsedda terapeutiska effekten försämras under samtidig administrering av klaritromycin och enzyminducerare.
Etravirin
Klaritromycin exponeringen minskade med etravirin; emellertid ökade koncentrationerna av den aktiva metaboliten, 14-OHclaritromycin.Eftersom 14-OH-klaritromycin har minskad aktivitet mot Mycobacterium avium-komplex (MAC) kan den totala aktiviteten mot denna patogen förändras; därför bör alternativ till klaritromycin övervägas för behandling av MAC.
Flukonazol
Samtidig administrering av flukonazol 200 mg dagligen och klaritromycin 500 mg två gånger dagligen till 21 friska frivilliga ledde till ökningar i genomsnittlig steady-state minimiklaritromycinkoncentration (Cmin) och area under kurvan (AUC) på 33% respektive 18%. Steady state-koncentrationer av den aktiva metaboliten 14-OH-klaritromycin påverkades inte signifikant av samtidig administrering av flukonazol. Ingen dosjustering av klaritromycin är nödvändig.
Ritonavir
En farmakokinetisk studie visade att samtidig administrering av ritonavir 200 mg var åttonde timme och klaritromycin 500 mg var 12: e timme resulterade i en markant hämning av metabolismen av klaritromycin. Kmax av klaritromycin ökade med 31%, Cmin ökade med 182% och AUC ökade med 77% vid samtidig administrering av ritonavir. En väsentligen fullständig inhibering av bildningen av 14-OH-klaritromycin noterades. På grund av det stora terapeutiska fönstret för klaritromycin bör ingen dosreduktion behövas hos patienter med normal njurfunktion. För patienter med nedsatt njurfunktion bör dock följande dosjusteringar övervägas: För patienter med CLCR 30 till 60 ml / min ska dosen klaritromycin minskas med 50%. För patienter med CLCR < 30 ml / min bör dosen klaritromycin minskas med 75%. Doser av klaritromycin större än 1 g / dag ska inte ges samtidigt med ritonavir.
Liknande dosjusteringar bör övervägas hos patienter med nedsatt njurfunktion när ritonavir används som en farmakokinetisk förstärkare med andra hiv-proteashämmare. inklusive atazanavir och saquinavir (se avsnitt nedan, dubbelriktade läkemedelsinteraktioner)
Effekt av klaritromycin på andra läkemedel
CYP3A-baserade interaktioner
Samtidig administrering av klaritromycin, som är känt för att hämma CYP3A, och ett läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av CYP3A kan associeras med förhöjningar i läkemedelskoncentrationer som kan öka eller förlänga både terapeutiska och biverkningar av samtidig läkemedel. Klaritromycin bör användas med försiktighet hos patienter som får behandling med andra läkemedel som är kända för att vara CYP3A-enzymsubstrat, särskilt om CYP3A-substratet har en smal säkerhetsmarginal (t.ex. karbamazepin) och / eller substratet metaboliseras i stor utsträckning av detta enzym.
Dosjusteringar kan övervägas, och när det är möjligt bör serumkoncentrationer av läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av CYP3A övervakas noggrant hos patienter som samtidigt får klaritromycin.
Följande läkemedel eller läkemedelsklasser är kända eller misstänks vara metaboliseras av samma CYP3A-isozym: alprazolam, astemizol, karbamazepin, cilostazol, cisaprid, ciklosporin, disopyramid, ergotalkaloider, lovastatin, metylprednisolon, midazolam, omeprazol, orala antikoagulantia (t.ex. 4.4) pimozid, kinidin, rifabutin, sildenafil, simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam och vinblastin men denna lista är inte uttömmande. Läkemedel som interagerar med liknande mekanismer genom andra isozymer inom cytokrom P450-systemet inkluderar fenytoin, teofyllin och valproat.
Antiarytmika
Det har rapporterats om torsadepunkter efter marknadsföringen som inträffar samtidigt användning av klaritromycin och kinidin eller disopyramid. Elektrokardiogram bör övervakas för QTc-förlängning under samtidig administrering av klaritromycin med dessa läkemedel. Serumnivåerna av kinidin och disopyramid bör övervakas under behandling med klaritromycin.
Det har rapporterats om hypoglykemi efter samtidig marknadsföring samtidigt med klaritromycin och disopyramid. Därför bör blodsockernivåerna övervakas vid samtidig administrering av klaritromycin och disopyramid.
Orala hypoglykemiska medel / insulin
Med vissa hypoglykemiska läkemedel såsom nateglinid och repaglinid, hämning av CYP3A-enzym genom klaritromycin kan vara inblandat och kan orsaka hypolgykemi vid samtidig användning. Noggrann övervakning av glukos rekommenderas.
Omeprazol
Klaritromycin (500 mg var 8: e timme) gavs i kombination med omeprazol (40 mg dagligen) till friska vuxna försökspersoner. Steady-state plasmakoncentrationerna av omeprazol ökade (Cmax, AUC0-24 och t1 / 2 ökade med 30%, 89% respektive 34%) genom samtidig administrering av klaritromycin. Det genomsnittliga gastriska pH-värdet 24 timmar var 5,2 när omeprazol administrerades ensamt och 5,7 när omeprazol administrerades tillsammans med klaritromycin.
Sildenafil, tadalafil och vardenafil
Var och en av dessa fosfodiesterashämmare metaboliseras, åtminstone delvis, av CYP3A, och CYP3A kan hämmas av samtidig administrering av klaritromycin. Samtidig administrering av klaritromycin med sildenafil, tadalafil eller vardenafil skulle sannolikt leda till ökad exponering för fosfodiesterashämmare. Minskning av doserna av sildenafil, tadalafil och vardenafil bör övervägas när dessa läkemedel administreras samtidigt med klaritromycin.
Teofyllin, karbamazepin
Resultat av kliniska studier tyder på att det fanns en blygsam men statistiskt signifikant (p ,05) ökning av cirkulerande nivåer av teofyllin eller karbamazepin när något av dessa läkemedel administrerades samtidigt med klaritromycin. Dosreduktion kan behöva övervägas.
Tolterodin
Den primära metabolismvägen för tolterodin är via 2D6-isoformen av cytokrom P450 (CYP2D6). I en delmängd av populationen som saknar CYP2D6 är den identifierade vägen för metabolism dock via CYP3A. I denna delmängd av befolkningen resulterar hämning av CYP3A i signifikant högre serumkoncentrationer av tolterodin. En minskning av tolterodindosen kan vara nödvändig i närvaro av CYP3A-hämmare, såsom klaritromycin i den CYP2D6-fattiga metaboliseringspopulationen.
Triazolobensodiazepiner (t.ex. alprazolam, midazolam, triazolam)
När midazolam administrerades tillsammans med klaritromycintabletter (500 mg två gånger dagligen), AUC för midazolam ökade 2,7 gånger efter intravenös administrering av midazolam. Om intravenös midazolam administreras tillsammans med klaritromycin måste patienten övervakas noggrant för att möjliggöra dosjustering. Läkemedelsleverans av midazolam via oromukosal väg, vilket kan kringgå pre-systemisk eliminering av läkemedlet, kommer sannolikt att resultera i en liknande interaktion som observerades efter intravenös midazolam snarare än oral administrering. Samma försiktighetsåtgärder bör också gälla för andra bensodiazepiner som metaboliseras av CYP3A, inklusive triazolam och alprazolam. För bensodiazepiner som inte är beroende av CYP3A för deras eliminering (temazepam, nitrazepam, lorazepam) är det inte troligt att en kliniskt viktig interaktion med klaritromycin är.
Det har rapporterats om läkemedelsinteraktioner och centrala nervsystemet efter marknadsföring ( CNS) -effekter (t.ex. sömnighet och förvirring) med samtidig användning av klaritromycin och triazolam. Övervakning av patienten för ökade CNS-farmakologiska effekter föreslås.
Andra läkemedelsinteraktioner
Colchicine
Colchicine är ett substrat för både CYP3A och utflödestransportören, P- glykoprotein (Pgp). Klaritromycin och andra makrolider är kända för att hämma CYP3A och Pgp. När klaritromycin och kolchicin administreras tillsammans kan hämning av Pgp och / eller CYP3A genom klaritromycin leda till ökad exponering för kolchicin (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Digoxin
Digoxin är tänkt att vara ett substrat för utflödestransportören, P-glykoprotein (Pgp). Klaritromycin är känt för att hämma Pgp. När klaritromycin och digoxin administreras tillsammans kan hämning av Pgp med klaritromycin leda till ökad exponering för digoxin. Förhöjda digoxinserumkoncentrationer hos patienter som får klaritromycin och digoxin samtidigt har också rapporterats vid övervakning efter marknadsföring. Vissa patienter har visat kliniska tecken som överensstämmer med digoxintoxicitet, inklusive potentiellt dödlig arytmi. Serumkoncentrationerna av digoxin bör övervakas noggrant medan patienterna får digoxin och klaritromycin samtidigt.
Zidovudin
Samtidig oral administrering av klaritromycintabletter och zidovudin till HIV-infekterade vuxna patienter kan leda till minskad stabil -status zidovudinkoncentrationer. Eftersom klaritromycin verkar störa absorptionen av samtidig administrerad oral zidovudin, kan denna interaktion till stor del undvikas genom att förskjuta doserna av klaritromycin och zidovudin för att möjliggöra ett intervall på 4 timmar mellan varje läkemedel. Denna interaktion verkar inte förekomma hos pediatriska HIV-infekterade patienter som tar klaritromycinsuspension med zidovudin eller dideoxyinosin. Denna interaktion är osannolik när klaritromycin administreras via intravenös infusion.
Fenytoin och Valproat
Det har förekommit spontana eller publicerade rapporter om interaktioner mellan CYP3A-hämmare, inklusive klaritromycin med läkemedel som inte tros vara metaboliseras av CYP3A (t.ex. fenytoin och valproat). Serumnivåbestämningar rekommenderas för dessa läkemedel när de administreras samtidigt med klaritromycin. Ökade serumnivåer har rapporterats.
Dubbelriktade läkemedelsinteraktioner
Atazanavir
Både klaritromycin och atazanavir är substrat och hämmare av CYP3A, och det finns bevis för en dubbelriktad läkemedelsinteraktion.Samtidig administrering av klaritromycin (500 mg två gånger dagligen) med atazanavir (400 mg en gång dagligen) resulterade i en tvåfaldig ökning av exponeringen för klaritromycin och en 70% minskning av exponeringen för 14-OH-klaritromycin, med en 28% ökning av AUC för atazanavir. På grund av det stora terapeutiska fönstret för klaritromycin bör ingen dosreduktion behövas hos patienter med normal njurfunktion. För patienter med måttlig njurfunktion (kreatininclearance 30 till 60 ml / min) ska dosen klaritromycin minskas med 50%. För patienter med kreatininclearance < 30 ml / min ska dosen klaritromycin minskas med 75% med en lämplig klaritromycinformulering. Doser av klaritromycin större än 1000 mg per dag ska inte administreras samtidigt med proteashämmare.
Kalciumkanalblockerare
Försiktighet rekommenderas vid samtidig administrering av klaritromycin och kalciumkanalblockerare som metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. verapamil, amlodipin, diltiazem) på grund av risken för hypotoni. Plasmakoncentrationer av klaritromycin såväl som kalciumkanalblockerare kan öka på grund av interaktionen. Hypotoni, bradyarytmier och mjölksyraacidos har observerats hos patienter som tar klaritromycin och verapamil samtidigt.
Itrakonazol
Både klaritromycin och itrakonazol är substrat och hämmare av CYP3A, vilket leder till en dubbelriktad läkemedelsinteraktion. Klaritromycin kan öka plasmanivåerna av itrakonazol, medan itrakonazol kan öka plasmanivåerna av klaritromycin. Patienter som tar itrakonazol och klaritromycin samtidigt bör övervakas noggrant med avseende på tecken eller symtom på ökad eller långvarig farmakologisk effekt.
Saquinavir
Både klaritromycin och saquinavir är substrat och hämmare av CYP3A, och det finns bevis för en dubbelriktad läkemedelsinteraktion. Samtidig administrering av klaritromycin (500 mg två gånger dagligen) och saquinavir (mjuka gelatinkapslar, 1200 mg tre gånger dagligen) till 12 friska frivilliga resulterade i steady-state AUC- och Cmax-värden för saquinavir som var 177% och 187% högre än de som sågs med saquinavir ensam. Klaritromycins AUC- och Cmax-värden var cirka 40% högre än de som sågs med enbart klaritromycin. Ingen dosjustering krävs när de två läkemedlen administreras samtidigt under en begränsad tid vid de doser / formuleringar som studerats. Observationer från läkemedelsinteraktionsstudier med användning av den mjuka gelatinkapselformuleringen kanske inte är representativa för effekterna som ses med användning av saquinavir hård gelatinkapsel. Observationer från läkemedelsinteraktionsstudier som utförts med saquinavir enbart kanske inte är representativa för effekterna som ses med saquinavir / ritonavirbehandling. När saquinavir administreras tillsammans med ritonavir bör man överväga de potentiella effekterna av ritonavir på klaritromycin (se avsnitt 4.5: Ritonavir).
Patienter som tar orala preventivmedel bör varnas för att om diarré, kräkningar eller genombrott blödning inträffar finns det en möjlighet till preventivmedel.