UTSLÄPP AV ALKOHOLTRYCK I GODER TILL MÄNNISKA TILLSTÅND
Även om alkoholbeslag hos gnagare inte representerar en perfekt modell för mänskliga alkoholavbrott visar de tillgängliga bevisen att djurmodellerna är giltiga i många avseenden. Som nämnts är de flesta alkoholuttag hos människor generaliserade tonisk-kloniska anfall. På samma sätt representerar de olika formerna av alkoholavbrott i gnagare generaliserade kramper. Hos både människor och gnagare inträffar den högsta förekomsten av generaliserade anfall relaterade till alkoholavbrott mellan 20 och 24 timmar efter att alkoholintaget upphört. Förutom att uppvisa delade beteendefunktioner är hjärnsystemen som ligger bakom alkoholavbrott i människor och gnagare sannolikt likartade på olika arter. Det finns ingen kortikal paroxysmal aktivitet i elektroencefalogrammet under hörselframkallade tonisk-kloniska alkoholavbrott i gnagare (Hunter et al., 1973; Maxson och Sze, 1976). Epileptiform aktivitet är också sällsynt i elektroencefalogrammet som registrerats mellan episoder av tonic-kloniska krampanfall hos människor (Sand et al., 2002; Touchon et al., 1981). Bristen på kortikal epileptisk aktivitet interaktivt under alkoholavbrott antyder att abstinensanfall inte kan initieras av kortikal hyperexcitabilitet utan istället beror på den onormala funktionen hos subkortiska neuronala nätverk som så småningom utlöser kramputsläpp i cortex. Ett neuronal nätverk av intresse är hjärnstammens hörselväg, som har varit inblandad i gnagare AGS (se tidigare diskussion). Faktiskt har signifikanta avvikelser i hörselframkallade potentialer rapporterats hos människor som lider av alkoholavbrott, inklusive ökad latens till våg V, vilket är unikt för individer som lider av alkoholavbrott (Neiman et al., 1991; Touchon et al., 1984 ). IC-neuroner är den huvudsakliga källan till våg V i hjärnstammens hörselframkallade potentialer (Hughes och Fino, 1985), vilket tyder på att abnormiteter i IC-neurons funktion kan bidra till uppkomsten av alkoholavbrott i människor, vilket antas vara fall hos gnagare. IC-nervceller är faktiskt inte bara en del av det neuronala nätverket för alkoholavbrott, men de antas också spela en viktig roll i andra modeller av epilepsi och anses vara en kritisk plats för uppkomsten av tonisk-kloniska anfall oavsett den underliggande etiologin. (Faingold, 1999).
Neuronala plasticitetsmekanismer kan spela en roll för känsligheten för alkoholavbrott hos människor och gnagare. Hos människor förutsäger antalet avgiftningar, inte den absoluta mängden alkoholintag, sannolikheten för efterföljande alkoholavbrott (Ballenger and Post, 1978). På liknande sätt har studier på gnagare visat att upprepade alkoholavbrott upplevelser ökar svårighetsgraden och varaktigheten av efterföljande abstinensbeslag. Till exempel var detta fallet i studien av Becker och Hale (1993) där vuxna hanmöss kroniskt exponerades för etanolånga genom inandning. Djur i en grupp med flera abstinenser upplevde tre 16-timmars exponeringsperioder åtskilda av åtta timmars abstinensperioder; en enda tillbakadragningsgrupp fick en enda 16-timmars exponering av etanol. Allvarlighetsgraden av HIC var signifikant större i gruppen med flera tillbakadraganden än i gruppen med enbart uttag. I ytterligare studier visade sig möss som upplevde flera abstinensepisoder ha större känslighet för kemokonvulsiva-inducerade anfall (Becker et al., 1998). Vidare underlättar hos råttor flera tillbakadragande episoder från kronisk alkoholbehandling graden av utveckling av IC-tändning samtidigt som hämmar utvecklingen av amygdala och hippocampus-tändning (Gonzalez et al., 2001; McCown och Breese, 1990). Denna iakttagelse ger ytterligare stöd för konceptet att hjärnstammsystem som omfattar IC är kritiska för initieringen av alkoholavbrott, medan förhjärnmekanismerna som förmedlar ”limbiska” anfall (motsvarande komplexa partiella anfall hos människor) inte spelar en viktig roll, åtminstone för att utlösa dessa anfall. Denna slutsats överensstämmer med iakttagelser från studier av cerebral glukosmetabolism (se föregående avsnitt med rubriken Metaboliska förändringar efter alkoholavbrott). Hos kroniska alkoholmissbrukare verkar det troligt att antändningsliknande effekter av multipla avgiftningar leder till överexcitabilitet i IC-neuroner, som ytterligare predisponerar för abstinensbeslag (Duka et al., 2004).
Sammantaget stöder de olika bevisråden som diskuteras i detta avsnitt uppfattningen att de neurala mekanismerna som förmedlar alkohol-abstinens tonic-clonic kramper hos människor och gnagare är likartade.Representerar djurmodellerna lämpliga testsystem för utvärdering av ämnen som är användbara vid behandling av alkoholkramper hos människor? De tillgängliga uppgifterna tyder på att modellerna kan användas för identifiering av medel som är användbara för att förhindra anfall av alkoholavbrott, men det kan finnas begränsningar, vilket framhävs av vad som verkar vara dålig överensstämmelse mellan effekten av bensodiazepiner i modellerna och deras användning i klinisk praxis . I USA anses bensodiazepiner vara de läkemedel som valts för att behandla alkoholavbrott och för att förhindra krampanfall (D ”Onofrio et al., 1999; Mayo-Smith, 1977). I Europa är karbamazepin, klormetiazol och valproat bensodiazepiner har visat sig vara skyddande i vissa djurmodeller av alkoholavbrott (Becker och Veatch, 2002; Mhatre et al., 2001), även om de kanske inte uppvisar hög potens (se tabell 4). Faktum är att bensodiazepiner har i allmänhet låg styrka i modeller av toniska anfall, såsom det maximala elektrochocktestet (se tabell 4.) I djurmodeller är bensodiazepiner blygsamma effektiva för att förhindra den ökade tillbakadragande svårighetsgraden som uppträder vid upprepade uttag (Ulrichsen et al., 1995), även om läkemedlen också kan ge en paradoxal försämring (Becker och Veatch, 2002), och inte alla studier har gett positiva resultat (Mhatre et al., 2001), vilket tyder på att försiktighet är motiverad vid användning av bensodiazepiner för alc oholavgiftning. Återkallande av alkohol har associerats med förändringar i underenhetens sammansättning av GABAA-receptorer, inklusive en ökning av uttrycket av a4-underenheten som ger bensodiazepin-okänslighet (Cagetti et al., 2003; Devaud et al., 1997; Sanna et al., 2003 ). Klinisk erfarenhet visar att bensodiazepiner minskar risken för återkommande anfall hos patienter som får ett alkoholavbrott (D ”Onofrio et al., 1999), så att det i praktiken inte finns fullständig bensodiazepinresistens. Emellertid andra GABAA-receptormodulatorer än bensodiazepiner som inte kan förväntas förlora aktivitet kan vara överlägsna terapeutiska medel. Klormetiazol är faktiskt en positiv modulator av GABAA-receptorer, som, till skillnad från bensodiazepiner, har hög effektivitet när det gäller att förbättra GABAA-receptorer innehållande a4-underenheter (Usala et al., 2003). Klormetiazol har visat sig skydda övergående mot alkoholbeslag hos möss som dras tillbaka från exponering för inhalerad etanol (Green et al., 1990) och i Centraleuropa representerar läkemedlet standard för vård för akut behandling av alkoholavbrott. (Majumdar, 1990; Morgan, 1995). Det är intressant att spekulera i att klormetiazol kan vara bättre än bensodiazepiner i behandlingen ent av alkoholavbrott som ett resultat av dess aktivitet som en modulator av bensodiazepin-okänsliga GABAA-receptorsisformer.
Karbamazepin kan minska alkoholbehovet efter abstinens, men det finns få bevis för att det förhindrar kramper och delirium. I själva verket var karbamazepin inaktivt när det gällde att blockera alkoholavbrott-relaterat HIC hos möss (Grant et al., 1992), och endast mycket höga doser kunde undertrycka abstinensrelaterade AGS hos råttor (Chu, 1979). Intressant är att hos människor är fenytoin inte effektivt för att skydda mot återfall av alkoholavbrott (Rathlev et al., 1994). Djurmodellen visar därför en bra överensstämmelse med klinisk erfarenhet. Valproat har också viss skyddande aktivitet mot alkoholavbrott relaterat HIC hos möss (Goldstein, 1979), och topiramat kan också skydda mot förbättrad anfallskänslighet hos etanolberoende råttor (Cagetti et al., 2004). Det finns ett ökande intresse för gabapentins potential som en behandling för alkoholavbrott, i den mån uppmuntrande resultat har producerats i flera små kliniska studier (Bonnet et al., 1999; Bozikas et al., 2002; Myrick et al., 1998; Rustembegovic etal., 2004; Voris et al., 2003). Djurstudier bekräftar att gabapentin har skyddande aktivitet mot etanolavbrott. Till exempel minskade gabapentin i doser av 50 till 100 mg / kg hos möss som genomgår alkoholavbrott incidensen av AGS (Watson et al., 1997). Vigabatrin kan också vara av värde för alkoholuttag, men data från djurstudier är ännu inte tillgängliga (Stuppaeck et al., 1996).