Lovastatin (Svenska)

Compactin och lovastatin, naturprodukter med en kraftfull hämmande effekt på HMG-CoA-reduktas, upptäcktes på 1970-talet och togs i klinisk utveckling som potentiella läkemedel för att sänka LDL-kolesterol. .

1982 genomfördes några småskaliga kliniska undersökningar av lovastatin, en polyketid-härledd naturprodukt isolerad från Aspergillus terreus, hos mycket högriskpatienter, där dramatiska minskningar av LDL-kolesterol observerades, med mycket få negativa effekter. Efter att de ytterligare säkerhetsstudierna med djur med lovastatin visade att ingen toxicitet av den typ som tros vara associerad med compactin, fortsatte kliniska studier.

Storskaliga studier bekräftade effektiviteten av lovastatin. Observerad tolerans fortsatte att vara utmärkt, och lovastatin godkändes av amerikanska FDA 1987. Det var det första statinet som godkändes av FDA.

1998 lade FDA ett förbud mot försäljning av kosttillskott som härrör från rött jästris, som naturligt innehåller lovastatin, och hävdar att produkter som innehåller receptbelagda läkemedel kräver godkännande av läkemedel. Domare Dale A. Kimball från Förenta staternas tingsrätt för distriktet Utah beviljade Cholestins tillverkare Pharmanex ett förslag om att byråns förbud var olagligt enligt 1994 års kosttillskott Health and Education Act eftersom produkten marknadsfördes. som ett kosttillskott, inte ett läkemedel.

Målet är att sänka överskottet av kolesterol till en mängd som överensstämmer med normal kroppsfunktion. Kolesterol biosyntetiseras i en serie av mer än 25 separata enzymatiska reaktioner som initialt involverar tre på varandra följande kondensationer av acetyl-CoA-enheter för att bilda sexkolföreningen 3-hydroxi-3-metylglutarylkoenzym A (HMG CoA). Detta reduceras till mevalonat och omvandlas sedan i en serie reaktioner mot isoprenerna som är byggstenar för squalen, den omedelbara föregångaren till steroler, som cykliserar till lanosterol (en metylerad sterol) och metaboliseras vidare till kolesterol. Ett antal tidiga försök att blockera syntesen av kolesterol resulterade i medel som hämmade sent i den biosyntetiska vägen mellan lanosterol och kolesterol. Ett viktigt stegbegränsande steg i vägen är på nivån av det mikrosomala enzymet som katalyserar omvandlingen av HMG CoA till mevalonsyra, och det har ansetts vara ett primärt mål för farmakologisk intervention i flera år.

HMG CoA-reduktas förekommer tidigt i den biosyntetiska vägen och är bland de första åtagandena för kolesterolformulering. Inhibering av detta enzym kan leda till ackumulering av HMG CoA, en vattenlöslig mellanprodukt som alltså lätt kan metaboliseras till enklare molekyler. Denna hämning av reduktas skulle leda till ackumulering av lipofyliska mellanprodukter med en formell sterolring.

Lovastatin var den första specifika hämmaren av HMG CoA-reduktas som fick godkännande för behandling av hyperkolesterolemi. Det första genombrottet i försök att hitta en potent, specifik, konkurrerande hämmare av HMG CoA-reduktas inträffade 1976, när Endo et al. rapporterade upptäckten av mevastatin, en mycket funktionaliserad svampmetabolit, isolerad från kulturer av Penicillium citrium.

BiosyntesEdit

Biosyntesen av lovastatin sker via en iterativ typ I polyketidsyntas (PKS) -väg. De sex gener som kodar för enzymer som är väsentliga för biosyntesen av lovastatin är lovB, lovC, lovA, lovD, lovG och lovF. Syntesen av dihydromonakolin L kräver totalt 9-malonyl Coa. Den fortsätter i PKS-vägen tills den når (E) en hexaketid, där den genomgår en Diels-Ald-cykloaddition för att bilda de smälta ringarna. Efter cyklisering fortsätter den genom PKS-vägen tills den når (I) en nonaketide, som sedan genomgår frisättning från LovB genom tioesteraset som kodas av LovG. Dihydromonakolin L, (J), genomgår sedan oxidation och uttorkning via ett cytokrom P450-oxygenas kodat av LovA för att erhålla monakolin J, (L).

MT-domänen från lovB är aktiv vid omvandlingen av (B) till (C) när den överför en metylgrupp från S-adenosyl-L-metionin (SAM) till tetraketiden (C). På grund av det faktum att LovB innehåller en inaktiv ER-domän krävs LovC vid specifika steg för att få helt reducerade produkter. Domänorganisationen för LovB, LovC, LovG och LovF visas i Figur 2. Den inaktiva ER-domänen för lovB visas med en oval och där LovC agerar i trans till LovB visas med en röd ruta.

I en parallell väg syntetiseras diketidsidokedjan av lovastatin av ett annat mycket reducerande polyketidsyntasenzym av typ I som kodas av LovF. Slutligen är sidokedjan, 2-metylbutyrat (M) kovalent bunden till C-8-hydroxigrupp av monakolin J (L) med ett transesteras kodat av LovD för att bilda lovastatin.

Total syntesRedigera

En stor del av arbetet med syntesen av lovastatin utfördes av M. Hirama på 1980-talet. Hirama syntetiserade compactin och använde en av mellanprodukterna för att följa en annan väg för att komma till lovastatin. Den syntetiska sekvensen visas i scheman nedan. Y-laktonen syntetiserades med användning av Yamada-metodik med början med glutaminsyra. Laktonöppning utfördes med användning av litiummetoxid i metanol och sedan silylering för att ge en separerbar blandning av utgångslaktonen och silyletern. Silyletern vid hydrogenolys följt av Collins-oxidation gav aldehyden. Stereoselektiv beredning av (E, E)-dien åstadkoms genom tillsats av trans-krotylfenylsulfonanjon, följt av släckning med Ac20 och efterföljande reduktiv eliminering av sulfonacetat. Kondensation av detta med litiumanjon av dimetylmetylfosfonat gav förening 1. Förening 2 syntetiserades såsom visas i schemat i det syntetiska förfarandet. Föreningarna 1 och 2 kombinerades sedan med användning av 1,3 ekv natriumhydrid i THF följt av återflöde i klorbensen under 82 timmar under kväve för att få enonen 3.

Enkla organiska reaktioner användes för att komma till lovastatin såsom visas i schemat.

• Kolesterol biosyntetisk väg

• HMG CoA-reduktasreaktion

• Biosyntes med Diels-Alder-katalyserad cyklisering

• Biosyntes med bred specifik acyltransferas

• Syntes av föreningar 1 och 2

• Komplett lovastatinsyntes