Wilson 2003
Wilsons skådespelarkarriär började med huvudrollen i kortfilmen Bottle Rocket 1994 som var medskriven av hans äldre bror Owen och regissören Wes Anderson. Den gjordes om som en långfilm 1996. Efter att ha flyttat till I Hollywood med sina två bröder spelade han mitt emot Calista Flockhart i Telling Lies in America och gjorde ett come-uppträdande i filmen-inom-filmen av Scream 2, båda 1997. Wilson filmade back-to-back romantiska filmer 1998 , mittemot Drew Barrymore, Best Men, om en grupp vänner som avlägsnar en råtta på väg till ett bröllop och Home Fries som handlar om två bröder som är intresserade av samma kvinna av olika skäl. Han spelade en lärares läkare. i Rushmore (släpptes också 1998) regisserad av Anderson och medskriven av hans bror Owen.
1999 släpptes Blue Streak med Wilson som detektiv Carlson. spelade senare mot Reese Witherspoon i 2001-komedin Legally Blonde. Det följdes av Old School och The Royal Tenenbaums. Wilson hade också en roll i That ”70s Show, som Michael Kelsos äldre bror Casey Kelso uppträdde sporadiskt från 2002 till 2005.
2006 spelade Wilson rollen i Idiocracy, en dystopisk komedi regisserad av Mike Judge. Wilson porträtterade en vanlig serviceman vald för ett kryogenikprojekt. Han vaknar efter hundratals år i ett Amerika som är betydligt mindre intelligent.
I början av 2007 spelade Wilson mot Kate Beckinsale i thrillern Vacancy. I juli 2007 arbetade han på Henry Poole är här i La Mirada, Kalifornien som släpptes 2008. Han spelade också in i Blonde Ambition som anses vara en lysande och kultfilm för sitt skrivande och de typer av referenser den innehåller. Han medverkade i filmen Tenure 2009. 2010 spelade han in i filmerna Death at a Funeral and Middle Men. Från 2011 till 2013 spelade han roll i HBO-TV-serien Enlightened.
Wilson och bror Owen har skrivit en biografi från Wright Brothers, där de också planerar att spela.