MEDSAFE (Svenska)

Publicerad: maj 1999

Sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs) för Reumatoid artrit: fördelar och risker

Uppdatering av förskrivare 18: 4-12
maj 1999

Dr Andrew Harrison, reumatolog, universitetslektor i medicin, Wellington School of Medicine, Nya Zeeland

Reumatologer och allmänläkare har ett delat ansvar för vården av reumatoid artrit (RA) -patienter som tar sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD). Bedömning av reumatolog rekommenderas inom 3 månader efter att patienten utvecklat symtom på RA. Eftersom DMARD kan vara giftiga bör en risk / nyttoanalys göras innan behandlingen påbörjas. En metaanalys har visat att metotrexat och sulfasalazin har relativt hög effekt och låg toxicitet, anti-malaria har måttlig effekt och låg toxicitet och intramuskulärt guld har måttlig effekt men relativt hög toxicitet. Nuvarande praxis gynnar användningen av metotrexat, sulfasalazin och hydroxiklorokin (ges som monoterapi eller i kombination) framför andra medel som d-penicillamin, azatioprin och guldsalter.
Metotrexat: Biverkningar – illamående & stomatit (vanlig), benmärgsundertryckning, leversjukdom & interstitiell pneumonit (sällsynt men potentiellt allvarlig). Övervakning – CXR, CBC, LFT och serumkreatinin vid baslinjen, upprepa CBC, LFT och serumkreatinin var 4-8 veckor.
Sulfasalazin: Biverkningar – illamående, hudutslag, Stevens-Johnsons syndrom, neutropeni (2%) & aplastisk anemi. Övervakning – baslinje CBC & LFT. Upprepa CBC varannan till var fjärde vecka under de första tre månaderna, sedan var tredje månad.
Hydroxychloroquine: Biverkningar – illamående, utslag, benmärgsundertryckning, agranulocytos, aplastisk anemi och hornhinnan och retinal skada vid högre doser. Övervakning – serumkreatin vid baslinjen. Rutinmässig granskning av en ögonläkare var 6-12 månader hos de som tar > 6,5 mg / kg / dag och / eller äldre, personer med nedsatt njurfunktion eller behandlingstid över 10 år .

Förutsägelse av RA-resultat som är viktigt för optimal hantering
Fördelarna inkluderar inflammationsdämpning & minimering av funktionsförlust
enskilda läkemedel: fördelar och risker
Sulfasalazin – metotrexat
malariamedel
guldföreningar
azatioprin
D-penicillamin
cyklosporin A
Relativ effekt och toxicitet av DMARDs
Behandlingsstrategier och kombinationsbehandling
Slutsats

Denna artikel granskar fördelarna och riskerna med sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD) som tas för reumatoid artrit (RA). Medan reumatologer initierar DMARD-behandling, måste allmänläkare vara medvetna om potentiella biverkningar och dela ansvaret för att övervaka patienter.

Förutsäga RA-resultat som är viktiga för optimal hantering

RA är en heterogen sjukdom som kan gå en godartad kurs med liten eller ingen långvarig funktionsnedsättning, eller på den andra ytterligheten, kan leda till allvarlig sjuklighet med snabb funktionsförlust. RA orsakar en ökning av dödligheten. Sammantaget liknar överlevnaden från uppkomst av RA likartad kranskärlssjukdom och Hodgkins lymfom.1 Eftersom tendensen för leddestruktion är störst i de tidiga stadierna av sjukdomen2 är det önskvärt att påbörja behandlingen så tidigt som möjligt. Å andra sidan bör onödig exponering av patienter med sannolikheten för ett mer godartat resultat för riskerna med DMARD-behandling om möjligt undvikas.

För att optimera intensiteten av behandlingen baserat på individens troliga resultat, förskrivningsbeslut bör ta hänsyn till en bedömning av prediktorer för resultat.2 Många prediktorer för negativt resultat i RA har identifierats, inklusive höga markörer för sjukdomsaktivitet, seropositivitet för reumatoid faktor, närvaron av en epitop delad av HLA DR1 och DR4, dålig funktionell status och radiografiska avvikelser.3 Individens riskprofil för negativt resultat är också värdefull för att avgöra vem som får behandling med låg toxicitet i syfte att lindra symtom och vem behandlas aggressivt med en potentiellt toxisk kombinationsregim av en eller flera DMARD, kortikosteroider och NSAID. Detta beslut överlämnas bäst till reumatologen. Eftersom risken för skador är störst i de tidiga stadierna av sjukdomen rekommenderas att alla patienter med misstänkt RA hänvisas till reumatolog för bedömning inom tre månader efter det att de första symptomen utvecklats.

Fördelar inkluderar inflammationsundertryckning & minimering av funktionsförlust

Värdet för en DMARD mäts genom dess förmåga att undertrycka inflammatorisk aktivitet över en lång tidsram och därmed förbättrar den dagliga funktionen och förmågan att förhindra, minska eller försena destruktiva förändringar som kan leda till permanent funktionsförlust. En DMARD kan också gynna patienten genom att minska behovet av andra mediciner, t.ex. kortikosteroider och NSAID, som kan ha en större potential för toxicitet än DMARD.4

I kliniska prövningar av DMARDs i RA, mäts resultatet vanligen genom klinisk (t.ex. antal ömma eller svullna leder), laboratorium ( ESR, CRP) och radiografiska (t.ex. antal erosioner) parametrar.5 Av olika skäl är det vanligt att observera att cirka 30% av patienterna i placebogruppen i sådana studier visar en förbättring av kliniska parametrar.6 Värdet av en DMARD kan därför inte bedömas tillräckligt med studier som inte har placebo eller alternativa behandlingskontroller.

Enskilda läkemedel: fördelar och risker

Om inte annat anges, övervakningsrekommendationerna i detta avsnittet är de från American College of Rheumatology Clinical Guidelines Committee.7

Sulphasalazine

Placebokontrollerade studier har visat att sulfasalazin är ett effektivt DMARD vid behandling av RA. Förutom att undertrycka markörer för inflammatorisk aktivitet, har det visat sig sakta utvecklingen av erosiva förändringar på röntgen.

Mindre biverkningar inkluderar illamående, som ofta är övergående under de första dagarna av behandlingen . Detta kan minimeras genom att införa läkemedlet i låga doser och öka till den vanliga underhållsdosen på två till tre gram dagligen i två gånger dagligen (Salazopyrin-EN). Hudutslag, vanligtvis makulopapulärt och klåda, förekommer hos 4-5% av patienterna. Stevens-Johnsons syndrom har rapporterats. Vändbar oligospermi kan leda till minskad fertilitet. Allvarligare biverkningar, inklusive potentiellt dödlig neutropeni eller aplastisk anemi, är sällsynta. Förekomsten av sulfasalazininducerad neutropeni har uppskattats vara så hög som 2% hos reumatoid artritpatienter men de flesta fall är reversibla vid uttag av läkemedlet.8 Centret för övervakning av biverkningar har 3 rapporter om leukopeni med sulfasalazin (en dödlig) och WHO-databasen har cirka 700 rapporter om bloddiskrasier med detta läkemedel.

Rekommendationer för övervakning: Baslinje CBC och LFT. CBC varannan till fjärde vecka under de första tre månaderna, sedan var tredje månad.

Metotrexat

Flera randomiserade placebokontrollerade studier har visat att metotrexat har en signifikant fördelaktig effekt på sjukdomsaktiviteten i RA. Metotrexat har också visat sig sänka erosionshastigheten och förminskning av ledutrymmet i radiografiska studier.9

Många av biverkningarna beror på hämningen av folatmetabolism (t.ex. illamående, stomatit, ben märgsundertryckning). Eftersom de fördelaktiga effekterna av metotrexat i RA i stor utsträckning inte är relaterade till folathämning, kan administrering av en enstaka dos folsyra, 5 till 10 mg, resultera i en signifikant minskning av toxicitet utan förlust av effekt.10

Metotrexat överträffade andra DMARDs i en metaanalys av studier som jämförde effekt med toxicitet11, och fler patienter förblev på metotrexat efter fem år än på andra DMARDs.12 Emellertid är entusiasmen för användningen av metotrexat begränsad av två potentiellt allvarliga biverkningar som kan löser sig inte när behandlingen avslutas:

Leversjukdom: Metotrexatinducerad leversjukdom kännetecknas av fibrotiska förändringar som kan utvecklas till cirros. Inledande studier överskattade förekomsten och allvaret av metotrexatinducerad leversjukdom. Förekomsten av verklig toxicitet är troligen i storleksordningen 1 av 1000 RA-patienter under en femårsbehandlingsperiod.13 Även om rutinmässig leverbiopsi inte rekommenderas kan patienter som har ihållande höjning av AST kräva leverbiopsi för att säkerställa att fortsatt behandling är inte skadligt.13

Interstitiell pneumonit: Detta är en ovanlig men potentiellt dödlig komplikation av metotrexatbehandling. Riskfaktorerna för metotrexatlunge är inte väl förstådda, men kan inkludera redan existerande lungsjukdom eller onormal röntgenundersökning av bröstet. Patienter som tar metotrexat och som har torr hosta, andfåddhet vid ansträngning, sjukdom, feber och diffusa krakningar vid auskultation bör sluta ta metotrexat tills de utvärderas ytterligare. Röntgen på bröstet kan vara normalt. Differentialdiagnosen inkluderar Pneumocystis carinii lunginflammation, och bronkoskopi kan krävas för att utesluta detta. Kortikosteroider ges ofta för metotrexatinducerad interstitiell pneumonit, även om det återstår att bevisa om detta är av värde.10 I händelse av att en patient utvecklar symtom som tyder på metotrexat-pneumonit, ska patienten eller läkaren kontakta reumatologen som ordnar lämpliga undersökningar.

Rekommendationer för övervakning: Baslinje CBC, LFT, serumkreatinin och bröst x- stråle. CBC, LFT och serumkreatinin var fjärde till åttonde vecka.

Obs: Metotrexat ges som en veckodos i RA. Utländska rapporter har gjorts om patienter som har dött efter oavsiktlig administrering av metotrexat som en daglig dos.

Anti-malaria

Klorokin och hydroxiklorokin har båda använts för behandling av RA , även om kontrollerade studier av malariamedel i RA har nästan alla involverade hydroxiklorokin, och toxicitet tros vara större med klorokin. Flera randomiserade kontrollerade studier har visat att hydroxiklorokin är överlägset placebo med avseende på sjukdomsaktivitet vid behandling av RA.14 Hydroxiklorokin och sulfasalazin befanns ha liknande effekter på sjukdomsaktivitet, även om sulfasalazin var signifikant överlägsen hydroxiklorokin för att förhindra ledskador mätt radiografiskt .15

Mindre biverkningar inkluderar illamående och utslag. Benmärgsundertryckande är sällsynt men potentiellt dödlig agranulocytos eller aplastisk anemi kan förekomma. Övervakning av blodantalet anses allmänt inte nödvändigt. Mycket uppmärksamhet har ägnats åt hornhinnan och näthinneskador som kan uppstå efter behandling med malaria. En nyligen genomförd studie har visat att RA-patienter som tog en daglig dos mindre än 6,5 mg / kg hydroxiklorokin inte hade ökad risk för okulära komplikationer. Författarna drog slutsatsen att regelbunden oftalmologisk övervakning troligen inte var motiverad.16

Rekommendationer för övervakning: Baslinjeserumkreatinin. Rutinmässig granskning av en ögonläkare var 6: e till 12: e månad hos de som tar > 6,5 mg / kg / dag hydroxiklorokin och / eller personer med nedsatt njurfunktion eller hos äldre eller behandlingstiden längre än tio år.16

Guldföreningar

Även om auranofin har visat sig vara bättre än placebo vid behandling av RA, är det mindre effektivt än injicerbart guld. Auranofin har en låg förekomst av allvarlig toxicitet, men den totala frekvensen av biverkningar (t.ex. utslag, diarré) är högre med auranofin än någon annan DMARD. Dess användbarhet är därför begränsad av låg effektivitet och dålig tolerans.

Sodium aurothiomalate (Myocrisin) är ett injicerbart guldsalt som har visats ha en liknande effekt som sulfasalazin, d-penicillamin och metotrexat, men med betydligt större toxicitet än dessa läkemedel.11 Det finns motstridiga uppgifter om frågan om injicerbart guld förhindrar progression av radiografiska erosioner. Biverkningar kan inkludera utslag, stomatit, trombocytopeni, proteinuri och nefrotiskt syndrom. Interstitiell pneumonit (guldlunga) är en sällsynt men potentiellt dödlig komplikation av guldbehandling.17

Rekommendationer för övervakning: Baslinje CBC, kreatinin, urinmätstick för protein. CBC och urinmätstickor var 1 till 2 veckor under de första 20 veckorna sedan med varje injektion.

Azathioprine

Azathioprine har visat sig vara fördelaktigt vid behandling av RA men påverkar inte utvecklingen av radiografiska förändringar.17 Effekten har visat sig vara jämförbar med hydroxiklorokin, d-penicillamin och cyklosporin. I Felsons metaanalys hade azatioprin liknande toxicitet som sulfasalazin och metotrexat, men var mindre effektiv. Dess effekt liknade den mot malariamaterial, men den hade större toxicitet.11

Övergående biverkningar kan inkludera illamående, stomatit och benmärgsundertryckning. Hepatit och pankreatit är ovanliga. Det har funnits oro för en potentiell ökad risk för lymfom. Medan transplantatmottagare löper ökad risk för lymfom finns motstridiga bevis för en ökad risk för lymfoproliferativ malignitet hos RA-patienter.

Rekommendationer för övervakning: Baslinje CBC, serumkreatinin, LFT. CBC var 1: e till 3: e månad.

D-penicillamin

I doser över 500 mg / dag har d-penicillamin visat sig vara fördelaktigt vid behandling av RA. Det har visat sig ha en effekt som liknar metotrexat, injicerbart guld, azatioprin och hydroxiklorokin.17 Det finns inga bevis för att d-penicillamin bromsar utvecklingen av radiografisk skada. Biverkningar kan inkludera utslag, alopeci, förändrad smak, stomatit och mag-tarmbesvär. Leukopeni, trombocytopeni och aplastisk anemi kan förekomma, liksom hematuri och nefrotiskt syndrom som kräver övervakning. I sällsynta fall kan autoimmuna syndrom inklusive SLE, polymyosit, Goodpastures syndrom och myasthenia gravis utvecklas.17

Rekommendationer för övervakning: Baslinje CBC, kreatinin, urinmätstick för protein. CBC och urinmätstickor för protein varannan vecka tills doseringen är stabil, sedan var tredje till tredje månad.

Cyklosporin A

I placebokontrollerade studier har cyklosporin visat sig förbättra kliniska manifestationer av RA, och att minska utvecklingen av röntgenerosioner.18 I Nya Zeeland har mikroemulsionsformuleringen Neoral är godkänt och finansierat för användning vid svår RA, förutsatt att vissa kriterier är uppfyllda (se läkemedelsschemat).

Den viktigaste ogynnsamma effekten är nefrotoxicitet som måste övervakas med blodtrycksmätningar och serumkreatininmätningar. Detta kan vara akut, förmedlat av renal vasokonstriktion eller kronisk, vilket resulterar i permanent skada på njurarna. Risken för tandköttshyperplasi kan minskas med noggrann munhygien. Andra biverkningar inkluderar hirsutism, tremor, parestesi och huvudvärk.17

Rekommendationer för övervakning: Baslinje CBC, kreatinin (vid två olika tillfällen), urinsyra, LFT och blodtryck (vid två olika tillfällen). Serumkreatinin varannan vecka tills doseringen är stabil, sedan varje månad. Periodisk CBC, elektrolyter och LFT.

Relativ effekt och toxicitet av DMARDs

Livstidsanalysstudier som jämför bortfallet för användning av DMARDs återspeglar effekten av ett läkemedel som uppfattas av patienten och läkaren, liksom patientens förmåga att tolerera biverkningarna av det läkemedlet. I dessa studier var antalet patienter som fortsatte att dra nytta av och tolerera metotrexat efter fem år ungefär två gånger större än för andra DMARDs. 19,20 I en metaanalys baserad på befintliga kliniska prövningar som jämförde effekt med toxicitet, metotrexat och sulfasalazin befanns ha relativt hög effektivitet och låg toxicitet. Antimalariamedel hade måttlig effekt och låg toxicitet, men intramuskulärt guld hade måttlig effekt men relativt hög toxicitet.11 Ett index över DMARDs relativa toxicitet har härletts från en studie av 2747 RA-patienter. Hydroxiklorokin var minst giftigt med ett index på 1,38. Metotrexat hade ett index på 3,82, och detta var lägre än flera av de studerade NSAID: erna (t.ex. indometacin 3,99) .21 Resultaten av dessa studier är i linje med nuvarande praxis som gynnar användningen av metotrexat, sulfasalazin och hydroxiklorokin framför andra medel såsom d-penicillamin-, azathioprin- och guldsalter.

Behandlingsstrategier och kombinationsbehandling

Även om rapporter om behandling av RA med en kombination av DMARDs går tillbaka nästan 40 år, är det bara nyligen att praxis har blivit utbredd. Erkännandet av sjuklighet och dödlighet i samband med RA och förmågan att förutsäga prognos har lett till ett mer aggressivt tillvägagångssätt för behandling hos högriskindivider.

Den nedstigande metoden har föreslagits för behandling av patienter med nyligen uppkomna RA som har kliniska egenskaper som förutsäger en negativ prognos. Detta kan innebära en kombination av två eller flera DMARD, kortikosteroider och NSAID som ges vid början och sedan dras tillbaka stegvis när remission uppnås. Andra föredrar sekventiell tillsats av DMARDs för att minimera toxicitet.22 Många DMARD-kombinationer har utvärderats men de som involverar två eller alla tre metotrexat, sulfasalazin och hydroxiklorokin har varit särskilt effektiva.23 Överraskande verkar kombinationen av metotrexat och sulfasalazin inte vara giftigare än något av de läkemedel som används som monoterapi.22

Slutsats

En botemedel mot RA är ännu inte upptäckt. Även om stora resurser har använts i sökandet efter en immunologisk nyckel för att stänga av reumatoidprocessen, har de viktigaste framstegen i behandlingen av RA under senare tid kommit från att få bättre förståelse och skicklighet för säker användning av befintliga DMARDs. Om föreskrivs på lämpligt sätt och kombineras med adekvat patientutbildning och övervakning är DMARDs säkra och effektiva verktyg vid behandling av reumatoid artrit.

Korrespondens till Dr Andrew Harrison, universitetslektor i medicin (reumatologi), Wellington School of Medicine , Wellington. Telefon (04) 566 6999, fax 04479 8014, [email protected]

1. Pincus T, Brooks RH, Callahan LF. Förutsägelse av långtidsdödlighet hos patienter med reumatoid artrit enligt enkla frågeformulär och mått för ledräkning. Ann Int Med 1994; 120 (1): 26-34.
2. Emery P. Terapeutiska metoder för tidig reumatoid artrit. Hur tidigt? Hur aggressiv? Br J Rheum 1995; 34 (suppl. 2): 87-90.
3. van Zeben D, Breedveld FC. Prognostiska faktorer vid reumatoid artrit. J Rheum 1996; 23 (suppl.44): 31-3.
4. Pommes frites. Effektivitets- och toxicitetsöverväganden vid resultatstyrd behandling vid reumatoid artrit. J Rheum 1996; 23 (suppl.44): 102-6.
5. Boers M, Tugwell P, Felson DT, et al. Världshälsoorganisationen och den internationella sammanslutningen för reumatologiska kärnmått för symtommodifierande antireumatiska läkemedel i kliniska prövningar med reumatoid artrit. J Rheum 1994; 21 (suppl.41): 86-9.
6. Porter DR, Capell HA. Den ”naturliga” historien om aktiv reumatoid artrit under 3-6 månader – en analys av patienter som registrerats i studier av potentiella sjukdomsmodifierande reumatiska läkemedel och behandlats med placebo. Brit J Rheum 1993; 32: 463-6.
7. Riktlinjer för övervakning av läkemedelsbehandling vid reumatoid artrit. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines.Artrit & Reumatism 1996; 39: 723-31.
8. Box SA, Pullar T. Sulphasalazine vid behandling av reumatoid artrit. Brit J Rheum 1997; 36: 382-6.
9. Weinblatt ME. Effekt av metotrexat vid reumatoid artrit.Brit J Rheum 1995; 34 (suppl.2): 43-8.
10. Sandoval DM, Alarcón GS, Morgan SL. Biverkningar hos patienter med reumatoid artrit behandlad med metotrexat. Brit J Rheum 1995; 34 (suppl. 2): 49-56.
11. Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF. Användning av kortvariga avvägningar mellan effekt och toxicitet för att välja andra linjens läkemedel vid reumatoid artrit. En metanalys av publicerade kliniska prövningar. Artrit & Reumatism 1992; 35: 1117-25.
12. Pincus T, Marcum SB, Callahan LF. Långvarig läkemedelsbehandling för reumatoid artrit i sju reumatologiska privata metoder: II. Andra raden droger och prednison. J Rheum 1992; 19: 1885-94.
13. Kremer JM, Alarcón GS, Lightfoot RW Jr., et al. Metotrexat för reumatoid artrit. Föreslagna riktlinjer för övervakning av levertoxicitet. Artrit & Reumatism 1994; 37: 316-28.
14. Khraishi MM, Singh G. Rollen som anti-malaria vid reumatoid artrit – den amerikanska upplevelsen. Lupus 1996; 5 (suppl.1): S41-4.
15. van der Heijde DM, van Riel PL, Nuver-Zwart IH, et al. Effekter av hydroxiklorokin och sulfasalazin på utvecklingen av ledskador vid reumatoid artrit. Lancet 1989; 1: 1036-8.
16. Levy GD, Munz SJ, Paschal J, et al. Förekomst av hydroxiklorokinretinopati hos 1207 patienter i en stor öppenvårdspraxis. Artrit & Reumatism 1997; 40: 1482-6.
17. Jain R, Lipsky PE. Behandling av reumatoid artrit. Medicinska kliniker i Nordamerika 1997; 81: 57-84.
18. Førre O. Radiologiska bevis på sjukdomsmodifiering hos patienter med reumatoid artrit behandlade med cyklosporin. Resultat av en 48-veckors multicenterstudie där lågdos cyklosporin jämfördes med placebo.Artrit & Reumatism 1994; 37: 1506-12.
19. Morand EF, McCloud PI , Littlejohn GO. Livstabellanalys av 879 behandlingsepisoder med långsamverkande antireumatiska läkemedel i reumatologipraxis i samhället. J Rheum 1992; 19: 704-8.
20. Wolfe F, Hawley DJ, Cathey MA. Avslutning av långsamverkande antireumatisk behandling vid reumatoid artrit: en 14-årig prospektiv utvärdering av 1017 på varandra följande starter. J Rheum 1990; 17: 994-1002.
21. Fries JF, Williams CA. Ramey D, Bloch DA. Den relativa toxiciteten av sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel. Artrit & Reumatism 1993; 36: 297-306.
22. Farr M, Bacon PA. Hur och när ska kombinationsbehandling användas? Rollen som ett ankarläkemedel. Brit J Rheum 1995; 34 (suppl. 2): 100-3.
23. O’Dell JR, Haire C, Erikson N, et al. Effekt av trippel DMARD-behandling hos patienter med RA med suboptimalt svar på metotrexat.J Rheum 1996; 23 (suppl.44): 72-4.