Bensodiazepinmedel
FÖREHOSPITALBEHANDLING
Effekten av intravenös diazepam för behandling av status epilepticus är välkänt med avslutande av episoder i cirka 80% av fallen.17 Säkerhet är emellertid ett viktigt problem eftersom apné och andningsdepression är vanliga komplikationer.18 Därför, utom i kända fall av återkommande långvariga anfall, har läkemedelsbehandling i Storbritannien traditionellt har reserverats för administration efter ankomsten till sjukhuset. Om, som redan diskuterats, diazepam inte bara är effektiv behandling utan också bättre vid administrering tidigare, varför inte ge det innan du anländer till sjukhus – förutsatt att det kan utföras säkert? Till stöd för detta argument är en ny amerikansk retrospektiv, fallkontrollstudie av Alldredge et al.7. Med hjälp av en definition av status epilepticus som anfall som varar längre än 15 minuter fann dessa författare (i 45 konvulsiva episoder) att prehospital behandling med intravenös diazepam (0,2 mg / kg) eller rektal diazepam (0,6 mg / kg) av paramedicinsk personal förkortade signifikant status epilepticus (medelvärde för prehospital 32 minuter v medel för akutavdelningen 60 minuter; p = 0,007) och minskade sannolikheten för återkommande kramper på akutmottagningen (58% mot 85%; p = 0,045). Denna studie fann ingen skillnad mellan effektiviteten av rektal och intravenös diazepam. Denna erfarenhet verkar bekräfta de experimentella data som redan beskrivits, 13 men är ett sådant tillvägagångssätt säkert?
Den möjliga komplikationen av andningsdepression från rektal diazepam har beaktats på något djup vid behandling av upprepade feberkramper.19 Andningsdepression från rektal diazepam (0,2–0,5 mg / kg) är sällsynt bland barn som hittills har studerats, troligtvis på grund av den långsammare ökningen av serumkoncentrationen av diazepam jämfört med den som uppnåtts efter intravenös administrering. Den kliniska effekten av rektal diazepam uppträder på cirka fem minuter och maximala serumkoncentrationer uppnås 6-10 minuter efter administrering.2021 Knudsen22 rapporterade inga andningskomplikationer hos 376 barn som behandlades med rektal diazepam. (Den övre gränsen för 95% konfidensintervall för 0/376 är 8 per 1000 fall.) En litteraturstudie av 13 artiklar om rektal diazepam av Siegler 199023 identifierade endast tre fall av reversibel andningsdepression i 843 fall. Vissa patienter kan dock ha större risk för andningsdepression – till exempel de med allvarlig comorbiditet och de som har vanliga antikonvulsiva medel eller med kroniska avvikelser i centrala nervsystemet.23 Hos dessa patienter rekommenderas en lägre rektal dos på 0,25 mg / kg.
Därför stöder litteraturen användningen av en enda prehospital dos av rektal diazepam, även om skötare bör vara medvetna om möjligheten till andningsdepression och kunna stödja andningen om det behövs.
FÖRSTA LINJE HOSPITALBEHANDLING
Ett barn som fortfarande kramper vid ankomsten till sjukhus kan antas ha haft ett anfall som varar minst 10 minuter och kommer därför att behöva akut behandling. Vissa barn kan redan ha fått rektal diazepam. I denna hanteringsfas är frågan huruvida diazepam är den behandling du väljer och om det är, ska det användas mer än en gång. Även om den exakta serumdiazepamkoncentrationen som krävs för en terapeutisk effekt inte är känd, är koncentrationer på 150–336 ng / ml associerade med anfall av krampaktivitet.24 Dessa uppnås med en enda dos rektal diazepam, 2022 som ifrågasätter uppfattningen att ytterligare doser skulle vara till nytta för dem vars anfall inte har kommit under kontroll – såvida naturligtvis administreringen av den första dosen har varit opålitlig eller om en andra episod har inträffat. Få studier på barn har specifikt undersökt effekten av seriedoser av diazepam när den första dosen inte har kontrollerat anfallet. En del information om denna fråga kan dock läras indirekt från en nyligen prospektiv studie som rapporterats av Appletonet al.25 Av 53 patienter som fick akuta anfall på en akutavdelning svarade 28 på en enda dos rektal eller intravenös diazepam (0,3–0,4 mg / kg). Av de 25 som krävde en andra dos behövde 17 också ytterligare antikonvulsiva läkemedel. Det kan bero på det lokala protokollet, men det antyder att den andra dosen sannolikt är ineffektiv hos de som inte svarar på en initial dos diazepam. Därför, om det är tveksamt att ge diazepam två gånger, finns det då ett bättre alternativ?
Val från fenobarbiton, fenytoin och lorazepam som kandidat alternativa läkemedel för status epilepticus har diskuterats i litteraturen.162627 Lorazepam, en hydroxylerad bensodiazepin (fig 2), är ett effektivt antikonvulsivt medel med en svarslatens som är jämförbar med den för diazepam, och det har fördelen av en längre antikonvulsiv effekt än diazepam.27 Även om det finns få studier som jämför lorazepam med etablerade standarder har det rekommenderats som ett av de första medlen för status epilepticus av ovanstående skäl.27 En preliminär studie25 jämförde lorazepam med diazepam för behandling av akuta kramper och status epilepticus hos 102 barn i ett blivande, öppet (udda och jämnt datum) ) rättegång. Sexton barn måste uteslutas och av de återstående 86 konvulsionerna kontrollerades hos 76% av patienterna som behandlades med en enstaka dos lorazepam (0,05–0,1 mg / kg) och 51% av patienterna som behandlades med en enda dos diazepam. Betydligt färre patienter som behandlats med lorazepam krävde ytterligare antikonvulsiva medel för att avsluta anfallet. Andningsdepression inträffade hos 3% av lorazepambehandlade patienter och 15% av diazepambehandlade patienter. Ingen patient som fick lorazepam krävde antagning till intensivvårdsavdelningen för antingen andningsdepression eller refraktär status epilepticus, medan alla åtta patienter med diazepamrelaterad andningsdepression togs in på intensivvård. Viktigt är att rektal och parenteral lorazepam var lika effektiva.
Trots dessa fördelaktiga aspekter av lorazepam finns det fortfarande indikationer för de andra medlen. Lorazepam verkar vara mindre effektiv hos patienter som kroniskt behandlas med andra bensodiazepin-antikonvulsiva medel och hos dem som behöver läkemedlet mer än en gång.27 I båda dessa fall verkar fenobarbiton vara överlägsen, 2628 även om det finns få jämförande kliniska data för dessa medel och fenytoin. I praktiken verkar valet mellan antikonvulsiva medel relatera till ålder och etiologi. Hos spädbarn är metabolismen av fenobarbiton mer förutsägbar än metabolismen av fenytoin. Fenytoin har en roll när det finns oro för nedsatt hjärnfunktion och behovet av klinisk bedömning av neurologi.
REFRAKTORA ANVÄNDNINGAR
Epilepticus refraktär status har definierats som ett anfall som inte svarar på en adekvat dos av ett första parenteralt antikonvulsivt medel 28; eller ett anfall som inte svarar på minst två doser av diazepam intravenöst eller rektalt i följd följt av fenytoin / fenobarbiton eller båda (20 mg / kg) ges under 30 minuter som en infusion, eller underlåtenhet att svara på den senare ensam eller i kombination1528 -30; eller ett krampanfall som fortsätter i 60 till 90 minuter efter behandlingsstart.1 Denna bristande enhetlighet i definitionen är viktig när man överväger behandlingen och dess konsekvenser. För de allvarligaste fallen av status har epilepticus induktion av generell anestesi rekommenderats med kortverkande barbiturat såsom tiopenton (4-8 mg / kg bolus följt av infusion av upp till 10 mg / kg / h) tillsammans med stödjande endotrakeal intubation och mekanisk ventilation.1529 Ett alternativ, effektivt tillvägagångssätt har varit att vid behov använda upprepade bolusdoser av intravenös fenobarbiton (10 mg / kg) var 30: e minut, utan hänvisning till en förutbestämd maximal nivå eller dos, efter en dos intravenös diazepam har misslyckats med att kontrollera ett anfall.28 Ett antal frågor uppstår – till exempel vid vilken tidpunkt är induktion av anestesi överdrivet? Är det verkligen nödvändigt att vänta 60 till 90 minuter innan man bestämmer att vanliga antikonvulsiva medel är ineffektiva? När är det oundvikligt att antikonvulsiva standarder sannolikt inte fungerar – efter den andra dosen diazepam, efter det andra läkemedlet eller efter det tredje läkemedlet? Några av dessa frågor har redan tagits upp. Den största nackdelen med tiopenton är dess höga lipidlöslighet och långsamma ämnesomsättning, vilket resulterar i en längre period av intensivvårdsstöd innan ett barn är helt vaken och samarbetar när behandlingen har avbrutits.29 På liknande sätt kommer det att krävas långvarig intensivvård vid användning den mycket höga dosen fenobarbitonstrategi.28
Ett nyare tillvägagångssätt, som nyligen avgränsats hos barn, har varit att använda midazolam, 3031 en imidazobensodiazepin (fig 2). Detta läkemedel har en relativt kort eliminationshalveringstid på 1,5 till 3,5 timmar, och prekliniska och kliniska analyser indikerar att det delar ångestdämpande, muskelavslappnande, hypnotiska och antikonvulsiva effekter med andra bensodiazepiner. Rivera et al rapporterade användningen av midazolam hos 24 barn (mellan 2 månader och 2 år) med status epilepticus som inte svarade på tre upprepade doser på 0,3 mg / kg diazepam, 20 mg / kg fenobarbiton och 20 mg / kg fenytoin. 30 Intravenös midazolam ges som en bolus på 0,15 mg / kg följt av kontinuerlig infusion av 1 μg / kg / min (med ökande steg om 1 μg / kg / min var 15: e minut tills anfallskontroll) lyckades i alla fall. Den genomsnittliga tiden för att uppnå anfallskontroll var 47 minuter (intervall 15 minuter till 4.5 timmar) med en genomsnittlig infusionsdos på 2,3 μg / kg / min (intervall 1 till 18). Efter att ha stoppat infusionen var den genomsnittliga tiden till fullt medvetande drygt fyra timmar (intervall 2 till 8,5). Lal Koul et al rapporterade nyligen liknande fynd hos ytterligare 20 barn.31
Med tanke på de strukturella och farmakokinetiska likheterna mellan diazepam och midazolam (fig 2) och deras liknande verkningsmekanism via bindning till γ-aminosmörsyra A (GABAA) -receptor, är det relevant att fråga ”Varför skulle midazolam vara effektivt när andra GABAA-agonister inklusive fenobarbiton och bensodiazepiner har misslyckats?” Ännu kan detta inte besvaras från tillgänglig data, men det kan relatera till åtgärder och interaktioner som är avlägsna från bensodiazepinbindningsstället på GABAAreceptor.32 Detta terapeutiska problem ger emellertid en annan viktig hänsyn – om midazolam är effektivt när alla läkemedel har misslyckats skulle det vara ett bättre alternativ tidigare i akut anfallsvård? Lal Koul et al tog upp denna fråga i sin rapport31 genom att använda en midazolam-infusion som enda behandling hos åtta patienter som hade krampaktivitet i minst 30 minuter. När denna behandling startade, kontroll av anfallet uppnåddes inom 10 till 60 minuter (medelvärde 34). Ingen av deras patienter krävde mekanisk ventilation eller endotrakeal intubation.
Vad sägs om den potentiella användningen av midazolam som första linjens antikonvulsiva medel för alla akuta anfall I olycks- och akutavdelningen i övervägande serie vuxna har intravenös33 och intramuskulär34 midazolam som första linjens behandling för anfall använts eff ectivt och säkert. Galvin och Jelinek33 rapporterade att enbart intravenös midazolam lyckades med att stoppa anfall hos alla 75 patienter som de behandlade. Intramuskulär midazolam är också snabbt effektiv: hos 36 av 38 patienter som genomgått anfall, varav sju var barn, kontrollerades anfall med ett genomsnitt på 1 minut och 53 sekunder.34 De två patienter vars anfall fortsatte trots intramuskulär midazolam svarade på en annan bensodiazepin som gavs intravenöst .