KLINISK FARMAKOLOGI
Farmakokinetik och läkemedelsmetabolism
Absorption
Oral biotillgänglighet
Maximala plasmakoncentrationer av cefdinir uppträder 2 till 4 timmars efter dosering efter kapsel eller suspension. Cefdin-koncentrationer i plasma ökar med dosen, men ökningarna är mindre än dosproportionella från 300 mg (7 mg / kg) till 600 mg (14 mg / kg). Efter administrering av suspension till friska vuxna är cefdinirs biotillgänglighet 120% i förhållande till kapslar. Uppskattad biotillgänglighet för cefdinir kapslar är 21% efter administrering av en 300 mg kapsel dos och 16% efter administrering av en 600 mg kapsel dos. Beräknad absolut biotillgänglighet avcefdinir-suspension är 25%. Cefdinir oral suspension med 250 mg / 5 ml styrka visade sig vara bioekvivalent med 125 mg / 5 ml styrka hos friska vuxna under fasta förhållanden.
Effekt av mat
Cmax och AUC för cefdinir från kapslarna reducerades med 16% respektive 10% när det gavs med en fettrik måltid. Hos vuxna som ges 250 mg / 5 ml oral suspension med en fettrik måltid minskar Cmax och AUC för cefdinir med 44% respektive 33%. Storleken på dessa minskningar är sannolikt inte kliniskt signifikant eftersom säkerhets- och effektstudierna av oral suspension hos pediatriska patienter genomfördes utan hänsyn till matintag. Därför kan cefdinir tas utan hänsyn till mat.
Cefdinir kapslar
Cefdinir plasmakoncentrationer och farmakokinetiska parametervärden efter administrering av enstaka 300- och 600 mg orala doser av cefdinir till vuxna försökspersoner presenteras. i följande tabell:
Medelvärde (± SD) Plasma Cefdinir Farmakokinetiska parametrar Värden efter administrering av kapslar till vuxna ämnen
| Dos | Cmax (μg / mL) | tmax (hr) | AUC (μg • hr / mL) |
| 300 mg | 1,6 (0,55) | 2,9 (0,89) | 7,05 (2,17) |
| 600 mg | 2,87 (1,01) | 3 (0,66) | 11,1 (3,87) |
Cefdinir Suspension
Cefdinir plasmakoncentrationer och farmakokinetiska parametervärden efter administrering Enstaka 7- och 14 mg / kg orala doser av cefdinir till barn (ålder 6 månader-12 år) presenteras i följande tabell:
Medelvärde (± SD) Plasma Cefdinir Farmakokinetiska parametrar Värden efter administrering av Suspension to Pediatric Subjects
| Dos | Cmax (μg / ml) | tmax (hr) | AUC (μg • hr / mL) |
| 7 mg / kg | 2,3 (0,65) | 2.2 (0.6) | 8.31 (2.5) |
| 14 mg / kg | 3.86 (0.62) | 1.8 (0.4) | 13.4 (2.64) |
Multipeldosering
Cefdinir ackumuleras inte inplasma efter administrering en eller två gånger dagligen till patienter med normal njurfunktion.
Fördelning
Medelvärdet distributionsvolymen (Vdarea) för cefdinir hos vuxna försökspersoner är 0,35 l / kg (± 0,29); hos barn (ålder 6 månader-12 år) är cefdinir Vdarea 0,67 l / kg (± 0,38). Cefdinir är 60-70% bundet till plasmaproteiner hos både vuxna och barn; bindning är oberoende av koncentration.
Hudblåsor
Tonsilvävnad
Hos vuxna patienter som genomgår selektiv tonsillektomi, respektive median-tonsilvävnadscefdinir-koncentrationer Doser på 600 mg var 0,25 (0,220,46) och 0,36 (0,22-0,80) μg / g. Genomsnittliga tonsillvävnadskoncentrationer var 24% (± 8) av motsvarande plasmakoncentrationer.
Sinusvävnad
Hos vuxna patienter som genomgår selektiv maxillär och etmoid sinuskirurgi, respektive median sinus tissuecefdinir koncentrationer 4 timmar efter administrering av enstaka doser på 300 och 600 mg var < 0,12 (< 0,12-0,46) och 0,21 (< 0,12-2,0) μg / g. Meansinus vävnadskoncentrationer var 16% (± 20) av motsvarande plasmakoncentrationer.
Lungvävnad
Mellanörsvätska
Hos 14 pediatriska patienter med akut bakteriell otitis media, respektive median mellanöratvätska cefdinir koncentrationer 3 timmar efter administrering av enstaka 7- och 14 mg / kg doser var 0,21 (< 0,09-0,94) och 0,72 (0,14-1,42) μg / ml Medelvattenvätskekoncentrationer i medelörat var 15% (± 15) av motsvarande plasmakoncentrationer.
CSF
Data om cefdinirpenetration i human cerebrospinalvätska är inte tillgängliga.
Metabolism och utsöndring
Cefdinir metaboliseras inte märkbart. Aktivitet beror främst på föräldrarnas läkemedel. Cefdinir elimineras huvudsakligen via renalexkretion med en genomsnittlig plasmaeliminationshalveringstid (t½) på 1,7 (± 0,6) timmar. Hos friska försökspersoner med normal njurfunktion är njurclearance 2,0 (± 1,0) ml / min / kg och uppenbar oral clearance är 11,6 (± 6,0) och 15,5 (± 5,4) ml / min / kg efter doser på 300 respektive 600 mg. Genomsnittlig procent av dosen som återhämtats oförändrad i urinen efter doser på 300 och 600 mg är 18,4% (± 6,4) respektive 11,6% (± 4,6). Cefdinir-clearance minskar hos patienter med nedsatt njurfunktion (se Specialpopulationer – Patienter med njurinsufficiens).
Eftersom njurexkretion är den huvudsakliga eliminationsvägen, bör dosen justeras hos patienter med markant nedsatt njurfunktion eller som genomgår hemodialys ( se DOSERING OCH ADMINISTRATION).
Särskilda populationer
Patienter med njurinsufficiens
Cefdinirs farmakokinetik undersöktes hos 21 vuxna patienter med varierande grad av njurfunktion. Minskningar av cefdinireliminationshastighet, uppenbar oral clearance (CL / F) och njurclearance var ungefär proportionell mot minskningen av kreatininclearance (CLcr). Som ett resultat var plasmakoncentrationerna av cefdinir högre och kvarstod längre ämnen med nedsatt njurfunktion än hos dem utan nedsatt njurfunktion. Insubjekt med CLcr mellan 30 och 60 ml / min, Cmax och t½ ökade med ungefär två gånger och AUC med ungefär tre gånger. Hos personer med CLcr < 30 ml / min ökade Cmax ungefär två gånger, t½ med ungefär 5 gånger och AUC med cirka 6 gånger. Dosjustering rekommenderas till patienter med markant nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml / min; se DOSERING OCH ADMINISTRATION).
Hemodialys
Cefdinirs farmakokinetik studerades på åtta vuxna personer som genomgår hemodialys. Dialys (varaktighet 4 timmar) avlägsnade 63% avcefdinir från kroppen och minskade den synliga eliminationen t½ från 16 (± 3,5) till 3,2 (± 1,2) timmar. Dosjustering rekommenderas för denna patientpopulation (se DOSERING OCH ADMINISTRATION).
Leversjukdom
Eftersom cefdinir huvudsakligen elimineras renalt och inte märkbart metaboliseras utfördes inga studier på patienter med nedsatt leverfunktion. Det förväntas inte att dosjustering kommer att krävas i denna population.
Geriatriska patienter
Effekten av ålder på farmakokinetiken för cefdinir efter en enda dos på 300 mg utvärderades hos 32 patienter 19 till 91 år av ålder. Systemexponering för cefdinir ökade väsentligt hos äldre patienter (N = 16), Cmaxby 44% och AUC med 86%. Ökningen berodde på en minskning av cefdinirclearance. Den uppenbara distributionsvolymen minskade också, så att inga märkbara förändringar i skenbar eliminering t½ observerades (äldre: 2,2 ± 0,6 timmar mot unga: 1,8 ± 0,4 timmar). Eftersom cefdinir-clearance i första hand har visat sig vara relaterad till förändringar i njurfunktion snarare än ålder, behöver äldre patienter inte justera dosen om de inte har markant nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml / min se Patienter med njurinsufficiens, ovan).
Kön och ras
Resultaten av en metaanalys av klinisk farmakokinetik (N = 217) indikerade ingen signifikant inverkan av varken kön eller ras på farmakokinetiken för cefdinir .
Mikrobiologi
Verkningsmekanism
Som med andra cefalosporiner är bakteriedödande aktivitet avcefdinir resultatet av inhibering av cellväggssyntes. Cefdinir är stabilt i närvaro av vissa, men inte alla, β-laktamasenzymer. Som ett resultat är många organismer som är resistenta mot penicilliner och vissa cefalosporiner mottagliga förcefdinir.
Resistansmekanism
Resistens mot cefdinir sker främst genom hydrolys av vissa β-laktamaser, förändring av penicillinbindande proteiner (PBP) och minskad permeabilitet. Cefdinir är inaktiv mot de flesta stammar av Enterobacterspp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp., Penicillinresistenta streptokocker och meticillinresistenta stafylokocker. β-laktamas-negativa, ampicillinresistenta (BLNAR) H. influenzae-stammar är vanligtvis inte känsliga för cefdinir.
Antimikrobiell aktivitet
Cefdinir har visat sig vara aktiv mot de flesta stammar av följande mikroorganismer, både in vitro och i kliniska infektioner som beskrivs i INDIKATIONER OCH ANVÄNDNING.
Grampositiva bakterier
Staphylococcus aureus (endast meticillinkänsliga stammar)
Streptococcus pneumoniae (penicillin- Endast mottagliga stammar)
Streptococcus pyogenes
Gramnegativa bakterier
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis
Följande in vitro data finns tillgängliga, men deras kliniska betydelse är okänd.
Cefdinir uppvisar minimala inhiberande koncentrationer (MIC) in vitro på 1 mcg / ml eller mindre mot (≥ 90%) stammar av följande mikroorganismer; säkerheten och effektiviteten för cefdinir-behandlande kliniska infektioner på grund av dessa mikroorganismer har dock inte fastställts i adekvata och välkontrollerade kliniska prövningar.
Grampositiva bakterier
Staphylococcus epidermidis (meticillin- Endast mottagliga stammar)
Streptococcus agalactiae
Viridans grupp streptokocker
Gramnegativa bakterier
Citrobacter koseri
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Metoder för känslighetstest
När de är tillgängliga ska kliniska mikrobiologilaboratorier tillhandahålla periodiska rapporter som beskriver den regionala / lokala känslighetsprofilen för potentiella nosokomiella och samhällsförvärvade patogener. Dessa rapporter ska hjälpa läkaren att välja ett antibakteriellt läkemedel för behandling.
Utspädningstekniker
Kvantitativa metoder används för att bestämma antimikrobiella minimihämmande koncentrationer (MIC). Dessa mikrofoner ger uppskattningar av bakteriernas känslighet för antimikrobiella föreningar. MIC: erna bör bestämmas med hjälp av en standardiserad testmetod1 (buljong och / eller agar). TheMIC-värdena ska tolkas enligt kriterierna i tabell 1.
Diffusionstekniker
Kvantitativa metoder som kräver mätning av zonediametrar ger också reproducerbara uppskattningar av känsligheten för bakterieantimikrobiella föreningar. Zonstorleken bör bestämmas med hjälp av standardiserad metod.2 Förfarandet använder pappersskivor impregnerade med 5 mcg cefdinir för att testa bakteriernas känslighet. Diskdiffusionstolkningskriterierna finns i tabell 1.
Tabell 1: Tolkningskriterier för känslighetstest för Cefdinir
| Microorganismsa | Minsta hämmande koncentration (mcg / ml) | Zondiameter (mm) | ||||
| S | I | R | S | I | R | |
| Haemophilus influenzae | ≤ 1 | – | – | ≥ 20 | – | – |
| Haemophilus parainfluenzae | ≤ 1 | – | – | ≥ 20 | – | – |
| Moraxella catarrhalis | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 20 | 17 – 19 | ≤ 16 |
| Streptococcus pneumoniaeb | ≤ 0,5 | 1 | ≥ 2 | – | – | – |
| Streptococcus pyogenes | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 20 | 17-19 | ≤ 16 |
| aStreptokocker andra än S. pneumoniae som är mottagliga för penicillin (MIC ≤ 0,12 mcg / ml), kan anses vara känsliga för cefdinir. bS. pneumoniae som är känsliga för penicillin (MIC ≤ 0,06 mcg / ml) kan anses känsliga för cefdinir. Isolat av S. pneumoniae som testats mot en 1 μg oxacillinskiva med oxacillinzonstorlekar ≥ 20 mm är känsliga för penicillin och kan betraktas som mottagliga för cefdinir. Test av cefdinir mot penicillin-mellanliggande eller penicillinresistenta isolat rekommenderas inte. Pålitliga tolkningskriterier för cefdinir är inte tillgängliga. |
||||||
Känsligheten för stafylokoccito cefdinir kan härledas från att testa penicillin och antingen cefoxitin-oroxacillin. Stafylokocker som är mottagliga för oxacillin (cefoxitin) kan betraktas som mottagliga för cefdinir.3
En rapport om ”mottaglig” indikerar att antimikrobiell sannolikt kommer att hämma patogenens tillväxt om den mikrobiella föreningen når koncentrationerna på infektionsstället som är nödvändigt för att hämmar patogenens tillväxt. En rapport från ”Intermediate” indikerar att resultatet bör betraktas som otvetydigt, och om mikroorganismen inte är helt mottaglig för alternativa, kliniskt genomförbara läkemedel, bör testet upprepas. Denna kategori innebär möjlig klinisk tillämpning på kroppsställen där läkemedlet är fysiologiskt koncentrerat eller i situationer där en hög dos av läkemedlet kan användas. Denna kategori tillhandahåller också en buffertzon som förhindrar att små okontrollerade tekniska faktorer orsakar stora tolkningsavvikelser. En rapport om ”resistent” indikerar att det antimikrobiella läkemedlet inte troligen hämmar patogenens tillväxt om den mikrobiella föreningen når de koncentrationer som vanligtvis kan uppnås på infektionsstället; annan behandling bör väljas.
Kvalitetskontroll
Standardiserade känslighetsprovningsförfaranden kräver användning av laboratoriekontroller för att övervaka och säkerställa noggrannheten och precisionen hos leveranser och reagens som används i analysen, och teknikerna för den person som utför testet. 1,2,3 Standard cefdinirpulver bör tillhandahålla följande intervall av MIC-värden som anges i tabell 2. För diffusionstekniken med en 5 mcg disk bör kriterierna i tabell 2 uppnås.
Tabell 2: Godtagbar kvalitet Kontrollområden för Cefdinir
Kliniska studier
Gemenskapsförvärvad bakteriell lunginflammation
I en kontrollerad, dubbelblind studie på vuxna och ungdomar utförda i USA, cefdinir BID jämfördes med cefaclor 500 mg TID. Med användning av strikta utvärderingsförmåga och mikrobiologiska / kliniska svarskriterier 6 till 14 dagar efter behandling erhölls följande kliniska botningshastigheter, presumptiv mikrobiologisk utrotningshastighet och statistiska resultat:
US Community-Acquired Pneumonia Study Cefdinir vsCefaclor
I en andra kontrollerad, undersökningsblind studie på vuxna och ungdomar, som huvudsakligen genomfördes i Europa, jämfördes cefdinir BID med amoxicillin / klavulanat 500/125 mg TID. Med strikt utvärderingsförmåga och kliniska svarskriterier 6 till 14 dagar efter behandling, var följande kliniska botningshastigheter , förmodade mikrobiologiska radikationshastigheter och statistiska resultat erhölls:
European Community-AcquiredPneumonia Study Cefdinir vs Amoxicillin / Clavulanate
Streptococcal pharyngitis / Tonsillitis
In fyra kontrollerade studier utförda i USA jämfördes cefdinir med 10 dagars penicillin hos vuxna, ungdomar och barn. Två studier (den ena hos vuxna och ungdomar, den andra på pediatriska patienter) jämförde 10 dagar avcefdinir QD eller BID med penicillin 250 mg eller 10 mg / kg QID. Med striktvärdighet och mikrobiologiska / kliniska svarskriterier 5 till 10 dagar efter behandling erhölls följande kliniska botningshastigheter, mikrobiologiska utrotningsgrader och statistiska resultat:
Faryngit / tonsillitstudier Cefdinir (10 dagar) mot penicillin (10 dagar)
Två studier (den ena på vuxna och ungdomar, den andra på pediatriska patienter) jämförde 5 dagar av cefdinir BID till 10 dagar av penicillin 250 mg eller 10 mg / kg QID. Med användning av strikta utvärderingsförmåga och mikrobiologiska / kliniska svarskriterier 4 till 10 dagar efter behandling erhölls följande kliniska botningshastigheter, mikrobiologisk utrotningshastighet och statistiska resultat:
Faryngit / TonsillitisStudies Cefdinir (5 dagar) vs Penicillin (10 dagar)
1. Institute for Clinical and Laboratory Standards (CLSI). Metoder för utspädning Antimikrobiell känslighetstest för bakterier som växer aerobt; Approved Standard – tionde upplagan. CLSI Document M07-A10, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 WestValley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA.
2. Institute for Clinical and Laboratory Standards (CLSI). Prestandastandarder för känslighetstester för antimikrobiell diskdiffusion; Approved Standard – tolfte upplagan. CLSI-dokument M02-A12, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 WestValley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA.
3. Institute for Clinical and Laboratory Standards (CLSI). Prestandastandarder för antimikrobiell känslighetstestning; Tjugofemte informationstillägget, CLSI-dokument M100-S25, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA.
4. Cockcroft DW, Gault MH. Förutsägelse av kreatinavlägsnande från serumkreatinin. Nephron 1976; 16: 31-41.
5. Schwartz GJ, Haycock GB, Edelmann CM, Spitzer A. En enkel uppskattning av glomerulär filtreringshastighet hos barn härledd från kroppslängd och plasmakreatinin. Barnläkemedel 1976; 58: 259-63.
6. Schwartz GJ, Feld LG, Langford DJ. En enkel uppskattning av glomerulär filtreringshastighet hos heltidsbarn under det första levnadsåret. J Pediatrics 1984; 104: 849-54.