Diskussion:
Som kort nämnts tidigare innefattar stamcellsbaserade terapier tre distinkta potentiella mekanismer: transplantation av multipotent stam celler från olika källor, applicering av stamcells-härledd CM och applicering av stamceller härledda exosomer9. Här kommer vi att behandla var och en av dem individuellt genom att diskutera aktuella kliniska studier, deras resultat, respektive fördelar och begränsningar.
Transplantation av multipotenta stamceller har blivit ett väl accepterat behandlingsalternativ för håravfall (särskilt AGA) . Källorna till multipotenta stamceller med regenerativa potentialer för hårsäckar i huden inkluderar fettvävnad10, benmärg11, hårsäckar från opåverkade områden12 och navelsträngsblod13.
Owczarczyk-Saczonek et al8 ger en grundlig genomgång av prekliniska upptäckter av lovande resultat och fördelar med stamcellsbaserade transplantationsbehandlingar. Resultat av kliniska studier diskuteras vidare nedan.
Elmaadawi et al14 studerade säkerheten och effekten av de autologa benmärgshärledda mononukleära celler (BMMC) inklusive stamceller i jämförelse med follikulära stamceller (FSC) erhållna från de opåverkade hårbottenområdena hos 20 patienter med alopecia areata (AA) och 20 patienter med AGA. Alla patienter genomgick en behandlingssession med autologa stamceller (BMMC eller FSC) som injicerades intradermalt. Utvärdering med immunfärgning och digital dermoskopi 6 månader efter behandling visade signifikant förbättring av båda tillstånden utan någon signifikant skillnad mellan behandlingsgrupper och inga biverkningar.
Rigenera® är en teknik som erhåller autologa mogna stamceller från biopsier av en patient som använder ett beredningssystem för mekanisk upplösning och filtrering av fasta vävnader. I en studie injicerades cellsuspensionen i hårbotten hos 11 patienter som drabbats av AGA. 23 veckor efter behandling uppstod en 29% ± 5% ökad hårdensitet i hårbotten som fick behandling jämfört med det område som fick placebo15. Gentile et al15 föreslog att utbuktade HFSC kan isoleras med denna nyligen upptäckta metod för att undvika utmaningarna rörande cellodling och ännu viktigare att de har förmågan att förbättra hårdensiteten hos patienter med AGA.
Multipotent stam celler som härrör från fettvävnaden – de adipos-härledda stromala vaskulära cellerna (ADSVCs) eller fett-härledda regenerativa celler (ADRCs) hänvisar till de stromala kärlfraktion-härledda nyanvända primära multipotenta stamcellerna. När dessa celler odlas, uppnår de ytterligare funktioner och blir en population av mesenkymala stamceller (MSC) som kallas adipos-härledda stamceller (ADSCs) 16, 17. Anderi et al16 studerade ADSVCs hos totalt 20 patienter som lider av från AA16. Det fanns en statistiskt signifikant förbättring av hårtjockleken särskilt 6 månader efter behandlingen. Endast 1 av 20 patienter visade ingen ökning av hårdiametern. Vidare var det en statistiskt signifikant ökning av hårtätheten 3 och 6 månader efter behandlingen; 18 av 20 patienter visade förbättring medan endast 2 av 20 patienter inte visade någon ökning av hårtätheten. Slutligen sågs också en statistiskt signifikant minskning av hårdragningstestresultaten 3 och 6 månader efter behandlingen; endast 2 av 20 patienter visade ingen minskning av poängen för hårdragningstest. Anderi et al16 föreslog autologa ADSVC-ympningar för att vara säker och effektiv behandlingsmodalitet för AA.
Zanzottera et al10 använde Rigenera®-anordningen för att förbereda autologa ADMSC som erhölls under hårtransplantationsproceduren. Suspensionen applicerades sedan på hårbotten på hårtransplantation hos 3 patienter som lider av AGA. Månatlig uppföljning avslöjade en snabbare läkning av transplantationsinducerade sår. Dessutom skedde en kontinuerlig förbättring av hårväxt och en kortare telogenfas två månader efter behandlingen.
En annan studie fann nyttan av primära pluripotenta biverkningar för att förbättra hårväxt. Särskilt visade tillsats av stamceller som härrör från stromala kärlfraktioner till fettvävnaden i en transplantationsprocedur med 6 patienter som lider av manlig eller kvinnlig PHL uppvisade en statistiskt signifikant 23% ökning av genomsnittligt hårantal jämfört med 7,5% ökning hos patienter behandlade med fettvävnad ensam17.
Regionen dermal papilla (DP) är ett viktigt område i hårsäcken som innehåller MSC som deltar i att inducera hårväxt och kontrollera hårcykeln. DP-celler är omgivna av dermala mantelskålar (DSC) -celler som är nödvändiga för DP-cellregenerering och -proliferation och därmed också hårväxt18. Det föreslås att cirkulerande androgener avreglerar DP-cell-härledd signalering vilket leder till hämning av kanonisk Wnt-β-catenin-väg och håravfall i AGA4.Förutom DP-celler anses de multipotenta stamcellerna från utbuktningsregionen också bero på DSC-celler19. I en studie av Tsuboi et al20 fick 50 manliga och 15 kvinnliga patienter en enda injektionsbehandling av autologa DSC-celler i koncentrationer 7,5 × 106, 1,5 × 106 eller 3,0 × 105 DSC-celler eller placebo i 4 randomiserade distinkta hårbottenregioner och var uppföljning 3, 6, 9 och 12 månader efter behandlingen. Det fanns en signifikant ökning av den totala hårdensiteten och den kumulativa hårdiametern vid 3,0 × 105 DSC-cellinjektionsstället 6 och 9 månader efter behandlingen. Dessa resultat antydde att autolog DSC-cellinjektion vid minimal koncentration är en potentiell säker och användbar ytterligare modalitet för behandling av PHL hos både män och kvinnor.
Ett nytt fokus läggs på stamcellsutsöndrade bioaktiva molekyler, såsom som tillväxtfaktorer, cytokiner, kemokiner och andra, som potentiella nyckelregulatorer för hårsäckcykel och regenerering9. Särskilt tros det att upp till 80% av regenerativa egenskaper hos transplanterade stamceller kommer från parakrinfaktorsignalering21, 22. Stamceller utsöndrar sådana faktorer inklusive nukleinsyror, extracellulära vesiklar (exosomer inkluderade) och proteiner, vilket således inducerar parakrinsignalering23, 24. Dessa faktorer är komponenter i en hemlighet. Med andra ord representerar secretome en uppsättning signalmolekyler inklusive nukleinsyror, extracellulära vesiklar och proteiner som utsöndras av stamceller. När en odlad stamcellsbaserad sekretom är närvarande i ett näringsrikt medium kallas det ett stamcellsbaserat ”konditionerat medium” (CM) 25.
Flera studier som fokuserar specifikt på förmågan hos den extracellulära matrisen (EM) för att inducera hårregenerering är tillgänglig och övergripande är deras resultat lovande9. Jämfört med andra modaliteter ger stamceller-härledd CM dessutom ytterligare fördelar. Till exempel, givarmottagarmatchningen som normalt krävs i en cellbaserad typ av behandling överträffas med CM eftersom den representerar ett cellfritt medium26. Dessutom verkar det finnas mindre risk för tumörutveckling såväl som fördelar med enklare beredning och lägre kostnad27, 28. Även om stamcellsberoende CM- baserad terapi är i början, många prekliniska9 och flera kliniska studier har visat uppmuntrande resultat. De kliniska studierna kommer att diskuteras nedan.
Fukuoka et al29 utvärderade effekt och säkerhet av ADSC-CM hos 25 patienter (12 wo män och 13 män) diagnostiserade med kvinnlig eller manlig PHL; En manlig patient fick en diagnos av både AGA och AA. I denna studie förbehandlades ADSC under hypoxiska förhållanden som tidigare visats ha förmågan att inducera utsöndring av olika tillväxtfaktorer och cytokiner med potentiella fördelar för håråterväxt jämfört med normoxiska ADSC 29, 30. Den ADSC-härledda sekretomen består av hepatocyt tillväxtfaktor, vaskulär endoteltillväxtfaktor, keratinocyttillväxtfaktor och trombocyteriverad tillväxtfaktor29. Detta medium applicerades var tredje till femte vecka med hjälp av insprutningsmetoder för nappage och papule. Alla patienter visade en statiskt signifikant förbättring av hårväxt; 4 behandlingssessioner under en period på 3-4 månader resulterade i bästa resultat29.
I en annan studie av samma grupp på 22 patienter (11 män och 11 kvinnor) med alopeci fick ADSC-CM-injektioner var tredje –5 veckor för totalt 6 sessioner. 10 patienter (8 män och 2 kvinnor) deltog också i en jämförelseundersökning på halv sida. Trichogram-utvärderingar före och efter behandling visade en statistiskt signifikant ökning av antalet hår i båda könen. I jämförelsestudien på halv sida uppvisade den sida som fick behandling en signifikant ökning av antalet hår jämfört med placebo31. Biverkningar inkluderade smärta efter proceduren som negativt påverkade patientens efterlevnad.
ADSC-CM utvärderades också hos 27 kvinnliga patienter som lider av FPHL. Denna grupp använde en mikronålrulle för att applicera ADSC-CM varje vecka under 12 på varandra följande veckor. Fototrichografisk analys avslöjade en statistiskt signifikant ökning av både hårdensitet och hårtjocklek, och inga biverkningar (inklusive smärta) 32.
Narita et al33 utvärderade effekten av ADSC-CM hos totalt 40 patienter (21 män och 19 kvinnor) diagnostiserade med alopecia33. Patienterna genomgick ADSC-CM intradermala injektioner varje månad under totalt 6 månader och hade uppföljningsutvärderingar före och efter 2, 4 och 6 månader efter behandlingen. Det fanns en signifikant ökning av hårtätheten och anagen hårhastighet i denna studie, liksom dermal ekogenicitet och dermal tjocklek hos den behandlade hårbotten.
Utan tvekan visar CM potential som en framtida håråterväxtbehandling; liksom alla behandlingsmetoder medför det vissa begränsningar. Särskilt kan typen och nivån av faktorer som finns i en stamcellsberoende CM vara mycket varierande, och standardisering av dess beredning kommer att vara av yttersta vikt för att förbättra dess kliniska användning och resultat22.Dessutom kan snabb omsättning och utarmning av CM-faktorer in vivo kräva stora mängder och frekvent applicering34, 35. Vi kommer nu att kort diskutera en viss komponent i CM som anses vara en ytterligare alternativ stamcellsbaserad terapeutisk metod: exosomen.
Exosomer är extracellulära vesiklar av den minsta storleken, som fungerar som cell-till-cell-transportörer och budbärare genom att bära signalmolekyler inklusive transkriptionsfaktorer, cytokiner och RNA22, 36, 37. Exosomer har visats som viktiga modulatorer för parakrin signalering och i synnerhet DP-cellhärledda exosomer kan vara av stor betydelse för hårfollikelregenerering38. Många av de prekliniska studierna visar gynnsamma resultat; det finns emellertid för närvarande inga kliniska studier som använder extracellulär vesikel- eller exosomterapi för hårväxt9. Mer prekliniska och nya kliniska studier behövs för att ytterligare karakterisera exosomer som en ny regenerativ behandling för håravfall.
Mer robusta studier uppmuntras för de andra två stamcellsbaserade behandlingsmetoderna: stamcellsbaserad transplantation och stamcells-härledd CM; flera kliniska prövningar pågår för närvarande (ClinicalTrials.gov-identifierare: NCT01673789, NCT02865421, NCT03078686, NCT02849470, NCT03676400, NCT03662854, NCT 01501617). Flera ovannämnda studier har slutförts och väntar på resultat.