Trötthet definieras bäst som svårigheter att inleda eller upprätthålla frivilliga aktiviteter och anses vara åtföljd av försämrad prestanda. Trötthet kan orsakas av många faktorer som fysisk och mental stress, störningar i dygnsrytmen och olika sjukdomar. Till exempel, efter influensa eller andra typer av infektioner, har alla upplevt en känsla av trötthet som kan pågå i dagar eller veckor. Trötthetsupplevelsen anses vara en av signalerna för att kroppen ska undertrycka fysisk aktivitet för att återfå hälsan. Mekanismen för induktion av trötthetsupplevelsen efter virusinfektion har inte varit väl förstådd. Även om trötthet en gång ansågs orsakas av feber, visade vår senaste studie med en djurmodell av virusinfektion att trötthetsupplevelsen inte orsakas av feber utan snarare av neuroinflammation i hjärnvävnad (Yamato et al., 2014). En positronemissionstomografistudie (PET) -studie på patienter med kroniskt trötthetssyndrom / myalgisk encefalomyelit avslöjade att aktivering av mikroglia är involverad i neuroinflammation i hjärnan och indikerade att intensiteten hos PET-signalerna som utvärderar närvaron av neuroinflammation var associerad med neuropsykologiska symptom (Nakatomi et al., 2014). Andra studier har visat att neuroinflammation är en viktig utfallande händelse vid kroniska neurologiska störningar inklusive Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom och depression (Song och Wang, 2011; Fan et al., 2014). Därför är en förståelse för de regulatoriska mekanismerna för neuroinflammation och förebyggande av inträde i det kroniska tillståndet viktig.
Perifer viral infektion påverkar centrala nervsystemet: Virusinfektioner som influensa orsakar förekomsten av akut inflammation och proinflammatoriska cytokiner inklusive interleukin (IL) -1β och / eller antivirala cytokiner inklusive interferoner (IFN) produceras genom aktivering av Toll-liknande receptorer (TLR) i periferin. Även under en perifer infektion upplevs inte bara feber utan också onormala psykologiska och somatiska känslor, inklusive trötthetsupplevelser, depressiv känsla och kognitiv försämring, samt anorexi och muskel- och / eller ledvärk. Perifert producerade cytokiner har antagits verka på centrala nervsystemet via flera vägar enligt följande: (i) meningealmakrofager, cerebrala endotelceller och perivaskulära mikroglialceller; (ii) celler i kringgående organ, såsom organum vasculosum av lamina terminalis och området postrema, som saknar en funktionell blod-hjärnbarriär; och (iii) vagala afferenta nerver som innerverar kärnan i den ensamma kanalen i hjärnstammen och projicerar katekolaminerga fibrer till hypotalamus. Sådana afferenta transduktioner av inflammatoriska signaler tros inducera aktivering av immunologiskt responsiva celler såsom mikroglia och cytokinuttryck i hjärnan (Figur 1).
Molekylär mekanism för övergående feber och undertryckande av lokomotorisk aktivitet efter viral infektion.
Suppression av rörelseaktivitet orsakas inte av cyklooxygenas-2 (COX-2 ) produktion involverad i feber, men genom neuroinflammation inklusive produktion av interleukin (IL) -1β av aktiverad mikroglia. Balansen mellan IL-1β och IL-1ra produktion reglerar omfattningen och varaktigheten av neuroinflammation. IFN-a: Interferon-a; TLR3: avgiftsliknande receptor 3.
Cytokiner i hjärnan undertrycker spontan aktivitet hos djur: Intraperitoneal (ip) injektion av polyriboinosinic: polyribocytidylsyra (poly I : C), ett syntetiskt dubbelsträngat RNA, är känt för att efterlikna virusinfektion hos försöksdjur. Injicerad poly I: C känns igen av Toll-liknande receptor 3 (TLR3), som uttrycks i makrofager, dendritceller och tarmepitelceller i periferin (figur 1). TLR3 använder den Toll-liknande receptoradaptermolekylen 1 (TICAM-1), en adaptermolekyl, för att aktivera interferonreglerande faktor 3 (IRF3) och kärnfaktor kappa-ljus-kedjeförstärkare av aktiverade B-celler (NF-KB), nedströms molekyler och inducerar produktion av antivirala typ I IFN och inflammatoriska cytokiner såsom IL-1β, IL-6 och tumörnekrosfaktor alfa (TNF-a). Katafuchi et al. rapporterade att perifer injektion av poly I: C undertryckte frivillig körhjulaktivitet i mer än en vecka efter övergående feber hos råttor. Poly I: C-injektion inducerade långvarig uppreglering av IFN-a-mRNA i hjärnbarken, hippocampus och hypotalamusregioner som fortsatte i mer än en vecka. Katafuchi et al.visade också att IFN-a i hjärnan modulerar det serotonerga systemet genom att öka serotonin (5-HT) -transportörer, och att 5-HT1A-receptoragonistadministration dämpade den poly I: C-inducerade minskningen av löpande hjulaktivitet (Katafuchi et al., 2005). Dessa observationer antyder att produktionen av IFN-a inducerar trötthetsliknande beteende genom undertryckande av det serotonerga systemet. Vi inducerade också neuroinflammation genom intraperitoneal injektion av poly I: C i råttor och undersökte sedan hur neuroinflammation orsakades och reglerades. Råttorna uppvisade övergående feber och förlängd undertryckande av spontan aktivitet under flera dagar efter poly I: C-injektion. NS-398, en cyklooxygenas-2 (COX-2) -hämmare, förhindrade fullständigt feber, men förbättrade inte den spontana aktiviteten, vilket tyder på att undertryckande av spontan aktivitet inte inducerades av den arakidonatkaskad som genererade febern. Djuren överuttryckte IL-1β- och IL-1-receptorantagonist (IL-1ra) i hjärnan inklusive hjärnbarken. Blockering av IL-1-receptorn i hjärnan genom intracerebroventrikulär (icv) infusion av rekombinant IL-1ra blockerade fullständigt poly I: C-inducerad undertryckande av spontan aktivitet och försvagad amplifiering av hjärnans IFN-a-uttryck (Figur 1).
Balansen mellan IL-1β och IL-1-receptorantagonist kontrollerar beteende efter virusinfektion: IL-1ra är en medlem av IL-1-familjen som binder till IL-1-receptorer men inducerar inte ett intracellulärt svar. Loddick et al. (1997) visade att i.c.v. injektion av anti-IL-1ra-antiserum förvärrar hjärnskador som induceras av mellersta hjärnartär-ocklusion (MCAO) hos råttor, vilket indikerar att endogent IL-1ra uppvisar en neuroskyddande effekt i hjärnan. I vår studie överuttrycktes IL-1ra-mRNA i hjärnan efter poly I: C-injektion, och uttrycksmönstret mot tiden liknade det för IL-1β, särskilt i hjärnbarken hos råttor. Vi visade också att i.c.v. infusion av neutraliserande antikropp mot IL-1ra försenade signifikant återhämtning från minskad spontan aktivitet inducerad av poly I: C-injektion. Dessa resultat antyder att endogent IL-1ra i vår hjärna förhindrar övergången från akut inflammation till det kroniska tillståndet efter övergående virusinfektion. Därför kan försämringen av IL-1ra-produktion i hjärnan inducera kronisk neuroinflammation, och balansen mellan IL-1β- och IL-1ra-produktion i hjärnan är möjligen involverad i patogenesen av neurologiska störningar. Vi antar att det lokaliserade mönstret och olika processer för neuroinflammation i centrala nervsystemet skapar variationer av neurologiska störningar.
Möjlighet till minocyklin för att förbättra trötthetsupplevelse inducerad av neuroinflammation: Minocyklin är ett semisyntetiskt andra generationens derivat av tetracyklin. Minocyklin kan absorberas snabbt och kan tränga igenom blod-hjärnbarriären. Under det senaste decenniet har minocyklin visat sig utöva andra biologiska effekter än dess antimikrobiella verkan i experiment med celler eller djur: undertryckande av nedbrytning av blod-hjärnbarriären via undertryckande av matrismetalloproteinas (MMP) -9-produktion, lindring av vit substansskada i den nyfödda råtthjärnan via hämning av IL-1β- och TNF-a-uttryck, neuroskydd från ischemisk skada eller kontusionsskada, dämpning av mikroglialaktivering, undertryckande av NOx-produktion i odlad mikroglia under hypoxi och lindring av lipopolysackaridinducerat depressivt liknande beteende (Garrido-Mesa et al., 2013). I vår studie visade vi att förbehandling med minocyklin (20 mg / kg) dämpade poly I: C-inducerat IL-1β-uttryck i hjärnan, övergående feber och minskad rörelseaktivitet hos råttor (Kataoka et al., 2013). Yasui et al. (2014) rapporterade nyligen att intratratekal administrering av minocyklin lindrade muskulär hyperalgesi och mekanisk allodyni genom att undertrycka mikroglia-aktivering i ryggmärgen i en råttmodell för kroniskt trötthetssyndrom. Dessa observationer tyder på att neuroinflammation är involverad i symtom på virusinfektion och / eller kroniskt trötthetssyndrom.
Även om mekanismerna för den undertryckande effekten på neuroinflammation av minocyklin inte är helt förstådda, är flera kliniska prövningar av minocyklin för användning i neurologiska störningar inklusive akut stroke (Kohler et al., 2013) har genomförts. Rapporter från några av dessa kliniska prövningar har dock ännu inte visat några positiva effekter. När allvarlig neuroinflammation uppstår kan det vara svårt att undertrycka det lätt. Faktum är att vi inte kunde demonstrera den undertryckande effekten på neuroinflammation av minocyklin efter injektion av poly I: C till råttor. Ytterligare förståelse för de molekylära mekanismer som är involverade i minocyklinens verkan på neuroinflammation krävs för att utnyttja dess fulla terapeutiska potential.Kontroll av neuroinflammation kommer att leda till trötthetsupplevelse och tröghet och förhindra utvecklingen av neurologiska störningar.
Detta arbete stöddes delvis av JST, CREST to YK, av Special Coordination Funds for Promoting Science and Teknik från ministeriet för utbildning, kultur, idrott, vetenskap och teknik för den japanska regeringen till YK, och av ett stöd för vetenskaplig forskning från ministeriet för utbildning, kultur, sport, vetenskap och teknik från den japanska regeringen YK (25460399).