Typisk eller klassisk SCID
SCID kan ärvas som ett autosomalt recessivt genetiskt drag eller ett X-kopplat drag. Mänskliga egenskaper, inklusive de klassiska genetiska sjukdomarna, är produkten av interaktionen mellan två gener: en mottagen från fadern och en från modern.
Recessiva genetiska störningar uppträder när en individ ärver två kopior av ett onormalt gen för samma drag, en från varje förälder. Om en individ ärver en normal gen och en gen för sjukdomen kommer personen att vara bärare för sjukdomen men brukar inte visa symtom. Risken för två bärarföräldrar att båda passera den förändrade genen och få ett drabbat barn är 25% vid varje graviditet. Risken för att ha ett barn som är bärare som föräldrarna är 50% för varje graviditet. Chansen för ett barn att få normala gener från båda föräldrarna är 25%. Risken är densamma för män och kvinnor.
SCID kan också ärvas som en X-kopplad sjukdom. X-kopplade genetiska störningar orsakas av en onormal gen på X-kromosomen och manifesteras mestadels hos män. Kvinnor som har en förändrad gen närvarande på en av sina X-kromosomer är bärare för den sjukdomen. Bärkvinnor uppvisar vanligtvis inte symtom eftersom kvinnor har två X-kromosomer och endast en bär den förändrade genen. Män har en X-kromosom som ärvs från sin mor och om en man ärver en X-kromosom som innehåller en förändrad gen kommer han att utveckla sjukdomen. Kvinnliga bärare av en X-kopplad sjukdom har 25% chans för varje graviditet att ha en bärande dotter som sig själva, 25% chans att få en dotter som inte är bärare, 25% chans att få en son som drabbas av sjukdomen och en 25% chans att få en opåverkad son. Om en man med en X-kopplad sjukdom kan reproducera kommer han att ge den förändrade genen till alla sina döttrar som kommer att vara bärare. En man kan inte överföra en X-länkad gen till sina söner eftersom män alltid överför sin Y-kromosom istället för sin X-kromosom till manliga avkommor.
Nyfödda barn med SCID utvecklar liknande symtom, inklusive svårigheter att gå upp i vikt, diarré och återkommande infektioner. Det finns fyra huvudkategorier av typisk eller klassisk SCID baserat på vilka immunceller (T-, B- eller NK-celler) är defekta. Kategorierna är viktigast för behandlingsöverväganden.
B-positiv, NK-negativ allvarlig kombinerad immunbrist (T-B + NK-SCID)
T-negativ, B-positiv, natural killer (NK) -negativ (T-B + NK-) SCID är en typ av SCID som uppstår när T-celler och NK-celler inte kan svara på tillväxtfaktorer (cytokiner) som behövs för att utvecklas och överleva i kroppen. Den vanligaste orsaken till T-B + NK-SCID är X-länkad recessiv SCID (X-SCID) orsakad av en förändrad IL2RG-gen som finns på X-kromosomen. IL2RG-genen kodar för protein-gamma-underenheten (yc) av cytokinreceptorerna för interleukin (IL-) 2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 och IL-21. Γc-receptorn är defekt hos pojkar med X-SCID och kan inte skicka signaler från de tillväxtfaktorer som behövs för att skapa funktionella T-celler och NK-celler. B-cellerna hos dessa patienter är också icke-funktionella utan hjälp från T-celler.
T-B + NK-SCID kan också orsakas av autosomala recessiva mutationer i JAK3-genen. Som i X-SCID behöver T-cellerna och NK-cellerna i kroppen JAK3-proteinet för att svara på de tillväxtfaktorer som behövs för att utvecklas och överleva i kroppen. Defekter i JAK3-genen är nu kända för att orsaka de flesta autosomala recessiva fall av T-B + NK-SCID.
B-negativ, NK-positiv allvarlig kombinerad immunbrist (TB-NK + SCID)
TB-NK + SCID orsakas av en defekt i både T- och B-celler, men inte NK-celler. T-cellerna och B-cellerna i kroppen behöver både tillväxtfaktorer och uttryck av en antigenreceptor för att utvecklas och överleva. Varje T-cell eller B-cell känner igen ett unikt antigen (del av en invaderande bakterie, svamp eller virus) genom sin speciella antigenreceptor. Det cellulära maskineriet som behövs för att skapa en unik antigenreceptor inkluderar rekombinasaktiverande gener 1 (RAG1) och 2 (RAG2). Många mutationer i RAG1 eller RAG2 resulterar i frånvarande eller icke-funktionellt protein som orsakar T-B-NK + SCID. Om en mutation orsakar en reducerad funktion av RAG1- eller RAG2-proteinerna kan Atypisk eller läckande SCID förekomma (se nedan).
Andra sällsynta orsaker till TB-NK + SCID är resultatet av defekter i andra gener som också behövs för att göra antigenreceptorn inklusive DCLRE1C-gen som kodar för Artemis-protein, särskilt med en högre frekvens i den sydvästra Athabascan-talande indianbefolkningen. Andra strålningskänsliga störningar orsakade av autosomala recessiva gener (PRKDC, LIG4, NHEJ1) har sällan rapporterats orsaka T-B-NK + SCID också. Dessa är alla autosomala recessiva former av SCID.
B-negativ, NK-negativ allvarlig kombinerad immunbrist (TB-NK-SCID)
Adenosindeaminasbrist är den vanligaste orsaken till TB -NK- SCID. ADA-SCID, orsakad av en förändrad ADA-gen, är autosomal recessiv.Individer med ADA-SCID har inga T-, B- eller NK-celler och tenderar därför att få bakterie-, svamp- och virussjukdomar. Det finns viss variation när ADA-SCID-patienter utvecklar symtom beroende på den speciella defekten i ADA-genen. Vissa patienter utvecklar symtom strax efter födseln (tidig debut) och andra senare (fördröjd eller sen debut). Individer med fördröjd ADA-SCID kan missas av det nyfödda screeningtestet eftersom de kan ha detekterbart antal lymfocyter. ADA-funktionstestning behövs sedan för att ställa diagnosen.
En annan form av TB-NK-SCID orsakas av mutationer i adenylatkinas 2 (AK2), en gen involverad i utvecklingen av lymfocyter och annat vitt blod celler i benmärgen som behövs för att bekämpa infektioner. Defekter i AK2 resulterar i en allvarlig form av SCID benämnd retikulär dysgenes och åtföljs vanligtvis av defekter i hörseln och låga neutrofiler också. Den djupa neutropenin resulterar i en tidigare risk för allvarliga infektioner.
B-positiv, NK-positiv allvarlig kombinerad immunbrist (T-B + NK + SCID)
Defekter är endast selektiva för T-cellerna orsaka T-B + NK + SCID och orsakas av antingen förlust av en cytokin (eller tillväxtfaktor) -receptor eller T-cellantigenreceptor, båda behövs för att T-celler ska utvecklas och överleva. Brist på alfa-kedjan i IL-7-receptorn (IL7R-genen) är den vanligaste formen av denna kategori av SCID. Hos människor är IL-7 avgörande för överlevnaden av T-celler, men inte B-celler eller NK-celler. Sällsynta defekter i komponenterna i T-cellantigenreceptorn har rapporterats orsaka T-B + NK + SCID inklusive mutationer i CD3D, CD3E och CD247. Dessutom kodar PTPRC-genen ett CD45-protein som är en kritisk regulator för T-cellantigenreceptorn. Flera fall av mutationer i PTPRC-gen har rapporterats orsaka T-B-NK + SCID. Alla dessa gener är autosomal recessiva.
Läckande SCID (även känt som Omenn syndrom eller atypiskt SCID)
Vissa spädbarn med SCID kan ha detekterbara eller till och med förhöjda T-cellnummer i ett tillstånd kallas atypisk eller läckande SCID. Dessa patienter har bara partiella defekter i kända SCID-orsakande gener som möjliggör produktion av ett litet antal T-celler. Dessa T-celler ger inte skydd mot infektioner men är överaktiverade och orsakar inflammation och skador som liknar en autoimmun sjukdom. Läckande SCID är det kliniska syndromet som uppträder med svåra kliande utslag, förstorade lymfkörtlar, mjälte och lever och kronisk diarré. Vanligtvis är läckande SCID från partiell funktion av antingen RAG1- eller RAG2-gener, men har också rapporterats i andra former av SCID. Det är viktigt att läckande SCID skiljer sig från ingrepp av moderns T-celler som kan korsa placentan under graviditet eller förlossning och i frånvaro av fostrets T-celler kan kvarstå hos barnet efter födseln. Dessa celler kan vara destruktiva för barnet och orsaka liknande symtom som ytterligare komplicerar diagnosen.
Variant SCID (ihållande låga T-celler men ingen defekt i kända SCID-gener)
Ökningen av nyfödd screening har ökat detekteringen av spädbarn med ihållande låga T-celler utan känd defekt i en känd SCID-gen. Dessa barn kräver särskilda överväganden för vidare upparbetning och hantering och kan representera en kombinerad immunbrist eller SCID-liknande sjukdom.