Sammanfattning
Hemofagocytiskt syndrom är en sällsynt och potentiellt dödlig sjukdom som kännetecknas av patologisk immunaktivering associerad med en primär familjär störning, genetiska mutationer eller inträffar som ett sporadiskt tillstånd. Det senare kan vara sekundärt för infektioner, maligniteter eller autoimmuna sjukdomar. Kliniskt uppvisar patienter tecken på svår inflammation med oavbruten feber, cytopenier, mjälteutvidgning, fagocytos av benmärgselement, hypertriglyceridemi och hypofibrinogenemi. Ökad misstanke är avgörande för att inleda behandling i rätt tid i ett försök att förändra naturhistorien. Författarna presenterar tre kliniska fall av detta syndrom, med en kort genomgång av diagnostiska kriterier och behandling.
1. Inledning
Hemofagocytiskt syndrom (HPS) är en potentiellt dödlig hyperinflammatorisk sjukdom inducerad av en patologisk immunaktivering, med spridning av väl differentierade makrofager / histiocyter och ökad fagocytisk aktivitet. Denna enhet beskrevs första gången 1939 och 1952 identifierades som en immun ärftlig sjukdom, familjär hemofagocytisk lymfohistiocytos (FHL).
HPS drabbar cirka 1,2 miljoner människor per år. Dock kan incidensen underskattas eftersom diagnos ofta saknas.
FHL är associerad med mutationer i gener med en autosomal recessiv egenskap. När HPS är den enda manifestationen av sjukdomen är relaterade mutationer i FHL 2–5 PRF1, UNC13D, STX11 respektive STXBP2. Alla dessa gener kodar för proteiner som är involverade i lymfocytcytotoxicitet. Vissa ärftliga sjukdomar associerade med partiell albinism, såsom Griscellis syndrom typ 2 (mutationer i RAB27A-genen), Chediak-Higashi (mutationer i LYST-genen) och Hermansky-Pudlak 2 (mutationer AP3B1-gen) predisponerar också för HPS. Sekundära former är associerade med infektioner (där EBV är den vanligaste), kollagenkärlsjukdomar och maligniteter, särskilt lymfom och leukemier. De vanligaste rapporterade hematologiska maligniteterna är NK- eller T-lymfom eller leukemier. Fasta tumörer är en mindre frekvent orsak.
Patogenesen av HPS förblir dåligt förstått; emellertid verkar okontrollerad makrofag och T-helper 1 (Th-1) lymfocytaktivering vara avgörande. Överproduktion av cytokiner involverade i Th-1-lymfocyt- och makrofagaktivering, såsom interferon-a, löslig interleukin-2-receptor (sIL-2R), tumörnekrosfaktor, IL-1 eller IL-6 har rapporterats konsekvent. En alternativ hypotes involverar misslyckande med att avlägsna antigen, vilket resulterar i pågående stimulering av immunsystemet.
De kliniska egenskaperna hos HPS inkluderar oändlig hög feber, hepatosplenomegali, cytopenier, höga fastande triglycerider och ferritinnivåer. Sjukdomens kännetecken finns vanligtvis i benmärgen med närvaron av många väldifferentierade makrofager fagocytoserande hematopoietiska celler. Det är dock svårt att diagnostisera HPS och det är ett kritiskt steg på grund av dess sällsynta förekomst, variabla presentation och ospecifika resultat, lätt tilldelade till vanligare enheter.
2. Fall 1
En 75-årig man, behandlad för artär hypertoni, diagnostiserades med stadium I koloncancer. Han underkastades kolonresektion och en vecka senare utvecklade han en infektiös peritonit, som kontrollerades med systemiskt bredspektrumantibiotika. En månad efter operationen presenterar han för sin allmänläkare (GP) med daglig feber (> 38 ° C), viktminskning och progressiv asteni. Fysisk undersökning var inte anmärkningsvärd. Läkaren misstänkte infektion och ordinerade orala antibiotika. Blodprov visade pancytopeni (tabell 2) med negativ serologi för HIV, B och C hepatit, EBV, CMV, Rickettsia conorii, Leptospira, Borrelia burgdorferi och Salmonella typhi. Aktiv tuberkulosinfektion uteslöts också. Tillståndet förlängdes i 3 månader, utan svar på behandling och klinisk försämring med oavbruten feber. Patienten togs in på sjukhus där han började bredspektrumantibiotika (piperacillin-tazobactam 4,5 g, t.i.d.) och prednisolon 40 mg / m2. Upprepade serologier och bakteriologiska kulturer var ofullständiga. En CT-skanning med bröstkorg visade en mjuk mjälteförstoring (14,5 cm × 6 cm). Den huvudsakliga kliniska misstanken var en ockult infektion. Blodprov visade ihållande och försämrad pankytopeni, med levercytolys och kolestas, förhöjt ferritin och triglycerider (tabell 2). En benmärgsbiopsi utfördes med tecken på fagocytos av blodelement. Diagnosen av HPS ställdes sedan (figur 1). Trots diagnosen försämrades hans kliniska status och utvecklades snabbt till multiorgansvikt (MOF) med lever-, andnings- och hjärtdysfunktion. Han dog tio dagar efter inträdet.
3.Fall 2
En 62-årig kvinna med en tidigare historia av bentuberkulos i barndomen presenterades med lymfkörteln tuberkulosreaktivering. Hon inledde behandling (isoniazid, pyrazinamid, rifampicin och ethambutol), men efter tio månader avbröts behandlingen på grund av pancytopeni. Läkemedeltoxicitet misstänktes, men pancytopeni kvarstod efter avslutad behandling. En första benmärgsbiopsi var ofullständig. Patientens hematologiska cellantal fortsätter att sjunka (tabell 2) och en ny utvärdering av medullar var kompatibel med ett myelodysplastiskt syndrom med komplex karyotyp (kromosomer 5 och 7 strykningar). Behandling med azacitidin startade och avbröts snart på grund av förekomst av feber med frånvarande tecken på infektion. Patienten togs in på sjukhus. Febern var eldfast mot antibiotika (imipenem, vancomycin) och flukonazol. De bakteriologiska studierna av urin, andningssekretioner och blodkulturer var negativa. Ett högt ferritinvärde på 19000 μg / L gjorde misstanken om HPS. Ytterligare tester avslöjade förhöjda a-kedjiga IL-2-lösliga receptorer och låga fibrinogennivåer (tabell 2). En ny benmärgsbiopsi avslöjade tecken på hemofagocytos (figur 1). Vid denna tidpunkt ställdes diagnosen HPS. Trots att patienten inte presenterade neurologiska symtom utfördes en ländryggspunktering som avslöjade höga proteinnivåer, vilket indikerar sannolikt involvering i centrala nervsystemet (CNS). Patienten påbörjade behandling med etoposid och dexametason och intratekalt metotrexat enligt protokoll HLH-94 med klinisk förbättring, upplösning av feber och kontinuerlig återhämtning av blodantalet (Tabell 2). Hon avslutade åtta veckors behandling. Trots en inledande klinisk förbättring återinfördes hon på sjukhus och dog med septisk chock på grund av en allvarlig luftvägsinfektion två månader efter avslutad initial behandling.
4. Fall 3
En 66-årig man utan relevant medicinsk historia började feber, nattliga svettningar och odynofagi, associerad med submandibulär lymfkörtelväxt. Blodprov var anmärkningsvärda för pancytopeni med förhöjda nivåer av ferritin, triglycerider och leverenzymer med tecken på leversvikt och koagulopati (tabell 2). En CT-skanning av thoracoabdominal avslöjade flera förstorade lymfkörtlar, leverskador, bilateral pleural effusion och ascites. Biopsi av den submandibulära noden var kompatibel med icke-Hodgkin-lymfom i perifera T-celler (CD3 +, CD20−, CD5−, CD10−, CD30− och ALK−). Benmärgsbiopsi visade hemofagocytos och ingen inblandning av lymfom. Patienten initierade behandling med metylprednisolon och etoposid utan uppenbart svar och progression mot multiorgan dysfunktion och död på några dagar.
5. Diskussion
Hemofagocytiskt syndrom är en sällsynt hyperinflammatorisk sjukdom, med en dyster prognos om den inte behandlas omedelbart. Hög klinisk misstanke och tidig diagnos är av yttersta vikt och en klinisk utmaning. Diagnosen misstänks från kliniska kriterier och laboratoriekriterier, föreslagna av Histiocyte Society, och ställs i närvaro av minst 5 av 8 kriterier (tabell 1) eller fastställs i närvaro av specifika genetiska mutationer. Nyttan med dessa kriterier är tveksam eftersom de saknar specificitet. Vissa författare hävdar dock att trots den bristande specificiteten hos enskilda kriterier är ensemblet som speglar sjukdomens svårighetsgrad den avgörande punkten. Litteraturen antyder att ferritinnivåer > 10 000 μg / L är mycket känsliga och specifika för diagnos av HPS, och nivåer > 30 000 μg / L kan vara 100% specifikt i avsaknad av störningar i järnmetabolism. Men inte alla patienter har hemofagocytos vid sjukdomens början och diagnosen bör inte försenas på grund av detta. Förstoring av feber och mjälte är närvarande hos cirka 75% av patienterna vid diagnos och bicytopeni, hypertriglyceridemi och ferritin > 500 μg / L finns i hälften av patienterna. Cirka en tredjedel kan uppträda med CNS-involvering och i närvaro av neurologiska symtom bör det omedelbart uteslutas. Sammanfattningsvis bör oförklarlig feber, leversvikt med samtidig cytopeni och förhöjda inflammatoriska index varna klinikern för diagnos av HPS.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alla tre presenterade fall är sekundära former av HPS. I fall 1 verkar HPS vara sekundär till buken peritonit, vilket sannolikt utlöste immunaktivering. Koloncancer var en mindre trolig orsak eftersom solida maligniteter sällan orsakar HPS. Dessutom var koloncancer i detta fall i ett mycket tidigt skede och sjukdomen kontrollerades omedelbart genom kirurgi. Differentiell diagnos var mestadels med infektionssjukdom, eftersom kliniska fynd och symtom kan efterlikna en septisk process. Trots alla utredningar identifierades ingen infektion. De ovanligt höga nivåerna av ferritin gör HPS till en möjlig orsak till det beskrivna kliniska tillståndet. I det här fallet var 6 av de 8 HPS-kriterierna närvarande. Nivåer av fibrinogen och α-kedja av löslig IL-2-receptor mättes inte på grund av den snabba utvecklingen och den kliniska försämringen.
I fall 2 intar myelodysplastiskt syndrom en relevant roll som en möjlig utlösare av HPS. Reaktivering av tuberkulos övervägdes också eftersom infektioner är kända utlösare av HPS. Pancytopeni installerades under pågående tuberkulosbehandling, i en fas där infektionen ännu inte kontrollerades.
En diagnos av myelodysplastiskt syndrom ställdes emellertid och utvecklingen av långvarig feber svarade inte på antibiotika och inget infektiöst fokus , tillsammans med det förhöjda ferritinet, höjer möjligheten för närvaron av en annan enhet bredvid myelodysplastiskt syndrom, HPS. När denna diagnos misstänktes slutfördes undersökningen med mätningen av den a-kedjiga IL-2-lösliga receptorn. I det här fallet var 6 av 8 diagnostiska kriterier också närvarande.
I fall 3 är T-celllymfom den mest troliga gärningsmannen och HPS var en samtidig diagnos. Patienten presenterade också höga nivåer av ferritin. I den inledande fasen ansågs dock lymfom vara ansvarig för patientens tillstånd och diagnosen HPS kom senare med medullär utvärdering, som behövs för att iscensätta T-celllymfom. Den snabba försämringen och dystra utfallet var mer sannolikt hänförlig till HPS än till själva lymfom och T-celllymfom är en av de vanligaste hematologiska orsakerna till HPS.I det här fallet var 5 av 8 HPS-kriterier närvarande. När diagnosen ställdes inledde patienten behandling med etoposid och kortikosteroider, men på grund av den snabba utvecklingen till multiorgansvikt, förmodligen för att immunkaskaden inte kunde kontrolleras längre, dog patienten på några dagar.
Alla våra fall hade minst 5 av de 8 kriterierna för HPS. Även om diagnosen ställdes i de tre fallen, i två av dem, var det inte möjligt att inleda behandling i tid, kanske inte bara på grund av den avancerade och accelererade fasen av den inflammatoriska kaskaden, omöjligt att återgå, utan också på grund av en fördröjd diagnos, särskilt i fall 1 och 3, och den snabba kliniska försämringen. I alla fall, och som beskrivs i litteraturen, var de ovanliga förhöjda nivåerna av ferritin det diskriminerande tecknet och den avgörande punkten att misstänka HPS, eftersom de andra symtomen och kriterierna saknar känslighet och specificitet för HPS och kan förekomma i många andra kliniska enheter. Halter av så hög ferritin som de som verifieras här finns hos patienter med järnmetabolismsjukdom, vilket inte var lämpligt eller troligt i något av dessa fall. Momentet för bekräftelse av diagnosen i alla fall var dock med bevis för fagocytos i benmärg.
De tre fall som beskrivs här representerar den dystra prognosen för HPS med dödligt utfall på kort tid , vilket återspeglar snabb sjukdomsprogression när diagnos inte misstänks i tid och effektiv behandling omedelbart startades. Trots att prognosen för HPS förbättrades under de senaste åren är den fortfarande mycket dålig med 50% dödlighet och med en tvåmånaders överlevnad om den lämnas obehandlad. På grund av det är det viktigt att inte fördröja behandlingen medan man väntar på resultaten av diagnostiska tester. Sedan introduktionen av det första internationella protokollet, av Histiocyte Society 1994 (HLH-94), har prognosen förbättrats, med en total överlevnad på 55%, med 3,1 års uppföljning. Detta protokoll består i en kombination av dexametason, etoposid och intratekalt metotrexat i 8 veckor. Först när etoposid, ett proapoptotiskt kemoterapi-läkemedel, tillsattes, beskrivs ihållande remissioner. Patienter kan fortsätta med samma behandling eller behandlas med allogen stamcellstransplantation (ASCT). Generellt rekommenderas ASCT vid dokumenterad FHL, återkommande eller progressiv sjukdom trots intensiv terapi och CNS-involvering. Det är viktigt att notera att i fall av sekundär HPS är behandlingen av den bakomliggande orsaken avgörande för att kontrollera sjukdomsprogression. Men med undantag för autoimmun sjukdom och malignitet bör initial behandling för patienter med misstänkt familjär eller reaktiv HPS vara densamma.
Sammanfattningsvis betonar författarna vikten av hög klinisk misstanke om detta syndrom, trots dess sällsynthet och komplexitet. Nivåerna av ferritin är enkla och billiga att mäta och kan kraftigt öka misstankan om HPS, med ovanliga höga värden.
Ett högt misstankindex hos utvalda patienter är fortfarande det mest kraftfulla verktyget för diagnos och snabb behandling av sjukdomen. Ytterligare forskning om patofysiologin hos HPS behövs för att stödja utvecklingen av bättre behandlingar som kan förbättra patientens resultat.
Intressekonflikt
Författarna förklarar att det inte finns någon intressekonflikt angående publiceringen av denna uppsats.