Efter pensionering från NFL 1997 flyttade Crews till Los Angeles för att bedriva en skådespelarkarriär. Han hade haft en långvarig ambition att arbeta inom filmindustrin, men fram till dess hade han inga planer på att agera och ville helt enkelt vara involverad på något sätt. Ett år tidigare hade han skrivit och samproducerat den oberoende långfilmen Young Boys Incorporated. En egenfinansierad produktion filmad i Detroit med ett läkemedelsmeddelande, filmen drog upp sina egna observationer, såväl som hans vänner och familj. Trots att han beskrev den som en ”hemsk” film, berättar han för erfarenheten med att få honom intresserad av filmindustrin.
År 1999 testade besättningen en roll som karaktärsidrottsman (känd som Warriors) i det syndikerade spelshow Battle Dome, som blev hans första skådespelare. Han spelade T-Money i två säsonger tills den avbröts 2001. Auditionsprocessen och möjligheten att uppträda framför en publik fick honom att inse att han ville bedriva en karriär. Men han misslyckades med att få ytterligare ett skådespelarjobb under de följande två åren.
Framträdanden i reklamfilmer, som Old Spice, filmer och musikvideor följde snart. Hans breakout-roll kom på fredagen After Next med rapparen-skådespelaren Ice Cube i huvudrollen, för vilken Crews tidigare hade arbetat som inställd säkerhet. Efter att ha aldrig gått på skådekurser, frågade han sig själv vad publiken ville ha, och han tror att detta till slut gav honom framgång. Han tror nu att skådespelaren är vad han är född för att göra och inte vill ha någon annan karriär, trots arbetets fysiskt krävande karaktär.
Baserat på hans framträdande i White Chicks (2004), Adam Sandler bytte en roll i The Longest Yard (2005) för att ge den till Crews, som hade prövat för en annan roll i filmen. Hans roll som Julius Rock, fadern på UPN / CW-sitcom på Everybody Hates Chris, gav Crews bredare offentligt erkännande, och serien sändes under fyra säsonger från 2005 till 2009. Sedan dess har Crews haft huvudroller som man och far Nick Kingston-Persons i TBS-sitcom Are We There Yet ?, som sändes i tre säsonger från 2010, och som NYPD-sergeant (och börjar i säsong 7, löjtnant) Terry Jeffords i Fox / NBC-ensemble-sitcom Brooklyn Nine-Nine, som hade premiär 2013.
Crews har huvudsakligen porträtterat komiska karaktärer och spelar ibland av med sin atletiska kroppsbyggnad.
Besättningar har huvudsakligen dykt upp i komiska roller, såsom president Camacho i idiokrati, men han fick senare framgång i actionroller som började med sin roll som Hale Caesar i serien The Expendables, som såg honom gör sitt första framträdande i en filmuppföljare. Även om han har lyckats upprätthålla en atletisk kroppsbyggnad i sin karriär som skådespelare, har Crews undvikit att vara typgjutna som en muskelbunden actionhjälte och har uppnått kritisk framgång genom att utnyttja kontrasten i hans utarbetade karaktärkomedi med sin kroppsbyggnad, som sträcker sig till den grad att till och med håna stereotypen av den gym-besatta kroppsbyggaren. Denna kontrast har också lett till långvarigt arbete som en del av olika humoristiska TV-reklam från Old Spice.
Han har lånat sin röst till animationer som American Dad! och Molnigt med en chans att köttbullar 2. Han upptäckte att han tyckte om arbetet och letade efter mer av det och fann tillfredsställelse i hur det för in hans ande i animationen. Från 2010 till 2011 spelade Crews i sin egen reality-serie på BET, The Family Crews. Det gick i två säsonger. Från 2014 till 2015 var han värd för den syndikerade spelshowen Vem vill bli miljonär. Han har också varit den amerikanska värden för Netflix Ultimate Beastmaster.
Crews citerar de många likheterna mellan skådespelare och professionell fotboll, inklusive strukturen och förväntningarna, för att hjälpa hans övergång mellan de två karriärerna. Han krediterar Reginald Hubbard med att mentorera honom i sin tidiga karriär inom filmbranschen.
I juni 2017 spelades han in i science fiction-komediefilmen Sorry to Bother You. Filmen släpptes i teatrar den 6 juli 2018. Också 2018 uppträdde han som Bedlam i superhjältefilmen Deadpool 2. Crews spelade upp i musikvideorna för ”Pressure” och ”Algorithm” av det brittiska rockbandet Muse.
Crews spelade också i videon för Brittany Howards 2019-låt ”Stay High” där han läppar synkroniserar sången.