Patogenes av ventrikulära arytmier
Torsades de pointes är sällan associerad med MI, och när det inträffar är det vanligtvis under den subakuta infarktperioden (> 48 timmar). I en serie som dokumenterade pausberoende TdP efter akut MI hos 8 patienter observerades diffus TWI och svår QT-förlängning i varje fall. 40 I den serien var mönstret för QT-förlängning liknande det som sågs i TCM och toppade i subakut infarkt period. Episoder med TdP inträffade först efter den tredje sjukhusdagen. Även om frånvaron av obstruktiv kranskärl är vanlig i TCM, föreslår likheterna mellan kliniska fynd och arytmier i TCM-associerad TdP och de i den infarktrelaterade formen av LQTS liknande underliggande mekanismer.
Patogenesen för ventrikulär arytmier i TCM involverar sannolikt en komplex interaktion av neuroviscerala effekter, hjärtstruktur och funktion, elektrisk ombyggnad och möjligen genetiska faktorer. Det är dock uppenbart att TCM ofta förlänger hjärtrepolarisering och bör kännas igen bland orsakerna till förvärvad LQTS. Även om de patogena mekanismerna bakom TCM förblir under utredning, antas det att katekolamin-medierad hjärtinfarkt toxicitet ligger till grund för kammardysfunktion i TCM. Plasmakatekolaminnivåer har visat sig vara väsentligt förhöjda hos patienter med TCM.5,6 Iatrogen utfällning av TCM har också rapporterats sekundärt till infusion av katekolaminer och β-agonister.7 Minskat ventrikulärt jod-metaiodbensyl-guanidinupptag hos TCM-patienter antyder också hjärtsympatisk nervskada.41
Katekolaminer är kända för att främja kalciuminträde i kardiomyocyter genom att stimulera öppningen av receptordrivna kalciumkanaler.42 Överdrivna mängder av lokalt frisatta och cirkulerande katekolaminer kan ligga till grund för neurokardisk skada i TCM och kan spela en viktig roll i de repolarisationsavvikelser som noteras i detta fenomen.43 Ytterligare stöd för den neurogena grunden för myokardbedövning och kalciumöverbelastning inkluderar närvaron av kontraktionsbandnekros i hjärtinfarktbiopsiprover från TCM-patienter.5 Kontraktionsbandnekros är en unik form av hjärtinfarkt som kännetecknas av hyperkontraherade sarkomerer och har varit d escribed i kliniska tillstånd av katekolaminöverskott.43
Liknande mönster av hjärtinfarktskador och repolarisationsavvikelser – diffus TWI och QT-förlängning – har beskrivits i andra hyperadrenerga tillstånd, inklusive feokromocytom44 och subaraknoidalblödning.45 Konceptet att sympatiska nervsystemet kan vara en faktor i arytmisk risk och i patofysiologin av LQTS är inte en ny.42 Stimulering av vänster stellat ganglion har visat sig förlänga QT-intervallet, och vänster hjärt sympatisk denervering förblir bland behandlingsalternativen för återkommande arytmier i medfödd LQTS.46 I patologiska tillstånd associerade med reducerad repolarisationsreserv (t.ex. hjärtsvikt, kanalopatier som LQTS) kan sympatisk stimulering fungera som en potent utlösare för generering av arytmi genom att förbättra dispersionen av repolarisering eller genom att inducera efterdepolariseringar – arytmiska stimuli för TdP.42 När åtgärdspotentialen är förlängd, intracellu larkalciumöverbelastning kan ytterligare öka jonströmmarna bakom efterdepolarisering.42 Tidiga efterdepolarisationer kan representeras av jätte TU-vågor som är anmärkningsvärda på EKG-spårningar hos patienter med TdP.47 Sådana onormala TU-vågor har observerats före initiering av TCM-associerad TdP.9
Plötslig hjärtdöd är en ledande orsak till dödlighet hos vuxna och är ofta förknippad med hjärtsjukdomar och kranskärlssjukdom. Bevis antyder att en genetisk predisposition kan öka risken för arytmisk död vid akuta kranskärlshändelser.48,49 Incidensen av TdP vid inställning av MI uppskattades till 1,8% i en serie.40 En genetisk bas för TdP associerad med MI var undersöktes hos patienter som utvecklade livshotande TdP i samband med djupt inverterade T-vågor och QT-förlängning under den subakuta fasen av MI.50 Bland 13 sådana patienter befanns 2 (15%) ha långa QT-mutationer (KCNH2-R744X och SCN5A-E446K). Nio av de återstående 11 patienterna (82%) bar KCNH2-K897T polymorfism, som endast fanns i 35% av en matchad kontrollgrupp (P = .0035). Polymorfismen var därmed associerad med en åtta gånger ökad risk för TdP.50 KCNH2-K897T polymorfism har tidigare visat sig fungera som en modifierare av arytmisk risk i medfödd LQTS, vilket ökar risken för plötslig död.51
Onormal repolarisationsreserv användes först för att beskriva effekterna av QT-förlängande läkemedel på predisponerade individer som kan bära kliniskt tysta eller outtryckta mutationer som är inblandade i medfödda LQTS.52 De data som beskrivits tidigare antyder att vanliga polymorfismer som fungerar som modifierare av arytmisk risk i LQTS kan minska repolarisationsreserven och öka arytmisk risk i den subakuta fasen av MI. Författarna drog slutsatsen att en genetisk predisposition, som kan vara subklinisk under en individs liv, kan avmaskeras och kan ligga till grund för QT-förlängning och TdP i den subakuta fasen av MI.50
Rapporter har beskrivit ihållande QT-förlängning efter en diagnos av TdP i inställningen av TCM.53-56 I ett sådant fall upptäcktes en medfödd LQTS när genetisk testning avslöjade en mutation i KCNH2-genen.55 Dessa rapporter tyder på att patienter med TdP i samband med TCM kan ha en reducerad repolarisationsreserv.39,55 Med andra ord, liknar förekomsten av TdP i den subakuta fasen av MI, kan TCM avslöja en underliggande predisposition mot repolarisationsavvikelse. Som framgår av läkemedelsinducerad LQTS kan 57 vissa individer vara mer riskerar att utveckla extrem QT-förlängning och TdP i samband med TCM. Ytterligare studier krävs för att bekräfta möjligheten av en genetisk grund för arytmisk risk i TCM.