Redan i mitten av sextonhundratalet började intresset för en kanal över den centralamerikanska löven rota, främst ur handelsintressen. Den efterföljande upptäckten av guld i Kalifornien 1848 främjade ytterligare intresset för att ansluta Atlanten och Stilla havet, och ledde till byggandet av Panamas järnväg, som inledde sin verksamhet 1855. Flera försök från Frankrike att bygga en kanal mellan 1881 och 1894 misslyckades på grund av till en kombination av finansiella kriser och hälsorisker, inklusive malaria och gul feber, vilket ledde till att tusentals franska arbetare dödade.
När han blev president 1901 var Roosevelt fast besluten att lyckas där andra hade misslyckats. Efter råd som Mahan gav i sin bok The Influence of Seapower on History, försökte han uppnå uppförandet av en kanal över Centralamerika, främst av militära skäl associerade med imperium, men också av internationella handelshänsyn. Den mest strategiska punkten för konstruktionen var över den femtio mil långa kusten av Panama, som vid sekelskiftet var en del av Colombia. Roosevelt förhandlade med Colombias regering, ibland hotade han med att ta bort projektet och bygga genom Nicaragua, tills Colombia gick med på ett fördrag som skulle ge USA en hyresavgift på landet över Panama i utbyte mot en betalning på 10 miljoner dollar och ytterligare $ 250 000 årlig hyresavgift. Ärendet var dock långt ifrån avgjort. Det colombianska folket var upprörd över förlusten av sitt land till USA och såg betalningen alldeles för låg. Påverkad av det offentliga skriket avvisade den colombianska senaten fördraget och informerade Roosevelt om att det inte skulle finnas någon kanal.
Oförtvivlat valde Roosevelt att nu använda den ”stora pinnen.” I kommentarer till journalister gjorde han det klart att USA starkt skulle stödja det panamanska folket om de skulle välja att göra uppror mot Colombia och bilda sin egen nation. I november 1903 skickade han till och med amerikanska slagskepp till Colombias kust, uppenbarligen för övning när den panamanska revolutionen utvecklades. Krigsfartygen blockerade effektivt Colombia från att flytta ytterligare trupper till regionen för att dämpa det växande panamanska upproret. Inom en vecka erkände Roosevelt omedelbart det nya landet Panama och välkomnade dem till världssamhället och erbjöd dem samma villkor – 10 miljoner dollar plus den årliga hyran på 250 000 dollar – hade han tidigare erbjudit Colombia. Efter den framgångsrika revolutionen blev Panama ett amerikanskt protektorat och förblev det fram till 1939.
När den panamanska segern var säker, med Amerikanskt stöd, byggandet av kanalen började i maj 1904. För det första verksamhetsåret arbetade USA främst för att bygga ade bostäder, kaféer, lager, maskinverkstäder och andra delar av infrastruktur som tidigare franska ansträngningar inte hade beaktat. Viktigast av allt är att införandet av gasningssystem och myggnät efter Dr. Walter Reeds upptäckt av myggornas roll i spridningen av malaria och gul feber minskade dödligheten och återställde den begynnande moral bland arbetare och amerikanskfödda handledare. Samtidigt planerade en ny våg av amerikanska ingenjörer för byggandet av kanalen. Även om de bestämde sig för att bygga ett låssystem i stället för en havsnivåkanal, var arbetarna fortfarande tvungna att gräva över 170 miljoner kubikmeter mark med användning av över hundra nya järnvägsspadar. Upphetsad av arbetet blev Roosevelt den första sittande amerikanska presidenten som lämnade landet medan han var på plats. Han reste till Panama där han besökte byggarbetsplatsen, tog en sväng vid ångspaden och tog bort smuts. Kanalen öppnade 1914 och förändrade permanent världshandeln och militära försvarsmönster.
Återkommande jordskred gjorde utgrävningen av Culebra Cut till ett av de mest tekniskt utmanande elementen i konstruktionen av Panamakanalen.