USA: s konsulat öppnade först 1844 i den gamla staden, inne i Jaffa Gate, i det som nu är det svenska kristna studiecentret. I slutet av 1800-talet flyttade konsulatet till en plats på Profeternas gata. År 1912 flyttade den till Gershon Agron Street, i det nuvarande västra Jerusalem. Huvudbyggnaden, ett av de första husen som byggdes utanför gamla stadsmurarna, byggdes 1868 av Ferdinand Vester, en tysk luthersk missionär. En tredje berättelse tillkom senare. Den 23 maj 1948 mördades generalkonsulen, Thomas C. Wasson. 1952 hyrde konsulatet en annan byggnad på Nablus Road, östra Jerusalem.
Trump-administrationen och sammanslagning med USA: s ambassadredigera
Den 14 maj 2018, den nya ambassaden i USA i Jerusalem öppnade på en liten del av Jerusalems generalkonsulat i Arnona, och det är nu det nya diplomatiska uppdraget från Amerikas förenta stater till staten Israel som ersätter Förenta staternas tidigare ambassad i Tel Aviv. Av de 1000 anställda vid Tel Aviv-ambassaden överfördes cirka 50 för att driva den nya ambassaden.
Generalkonsulatet kommer att fortsätta att fungera som ett oberoende uppdrag från dess historiska Agron Road-webbplats. Öppningen av den nya ambassaden sammanfaller med den blodigaste dagen för Gaza-gränsprotesterna 2018, då mer än 40 palestinier demonstranter dödade. Öppningen sammanfaller också med 70-årsjubileet för Israel som nation i denna moderna era.
Den 18 oktober 2018 meddelade USA: s utrikesminister Mike Pompeo att USA skulle slå samman det amerikanska generalkonsulatet. med den nyligen omplacerade amerikanska ambassaden i Jerusalem till ett enda uppdrag. Pompeo tillkännagav också att USA kommer att fortsätta att genomföra sin rapportering, uppsökande och program inom de palestinska territorierna genom en ny enhet för palestinska frågor inom den amerikanska ambassaden i Jerusalem. Enheten kommer att fungera från Agron Road-webbplatsen i Jerusalem. Medan tillkännagivandet välkomnades av den israeliska regeringen anklagade palestinska tjänstemän Trump-administrationen för att stödja Israels anspråk på Jerusalem.
Den 19 februari 2019 rapporterades det att USA: s generalkonsulat skulle gå samman i USA: s ambassad i mars 2019. Den 4 mars 2019 upphörde generalkonsulatet med sin verksamhet och slogs samman till USA: s ambassad och avslutade den amerikanska praxis att ha separata diplomatiska uppdrag till israelerna och palestinierna. Det tidigare generalkonsulatets Agron Road-byggnad kommer att bytas namn på enheten för palestinska frågor, som kommer att utföra många av de tidigare generalkonsulatens funktioner. Den senaste generalkonsulen var Karen Sasahara.
Som svar på generalkonsulatets sammanslagning med USA: s ambassad, Saeb Erekat, generalsekreteraren för PLO: s verkställande kommitté, uppmanade det internationella samfundet att bojkotta den nya enheten för palestinska frågor. Samtidigt kallade Hanan Ashrawi, medlem av verkställande kommittén, stängningen av konsulatet. e Allmänt ”ett angrepp på palestinska rättigheter och identitet.”