De flesta fall av Rett syndrom orsakas av en förändring (även kallad en mutation) i en enda gen. 1999 upptäckte NICHD-stödda forskare att de flesta klassiska fall av Rett-syndrom orsakades av en mutation i den metylcytosinbindande protein 2-genen (MECP2). MECP2-genen ligger på X-kromosomen. Mellan 90% och 95% av tjejerna med Rett-syndrom har en mutation i MECP2-genen. 1, 2,3 Bland familjer med ett barn som drabbas av Rett-syndromet är chansen att få ett andra barn med syndromet mycket låg.4
Åtta mutationer i MECP2-genen representerar de vanligaste orsakerna till Rett-syndrom. Utvecklingen och svårighetsgraden av Rett-syndromets symtom beror på placeringen och typen av mutationen på MECP2-genen.5
MECP2-genen gör ett protein som är nödvändigt för utveckling av nervsystemet, särskilt hjärnan . Mutationen får genen att antingen göra otillräckliga mängder av detta protein eller att göra ett skadat protein som kroppen inte kan använda. I båda fallen, om det inte finns tillräckligt med fungerande protein för att hjärnan ska utvecklas normalt, utvecklas Rett syndrom.
Forskare försöker fortfarande förstå exakt hur hjärnan använder detta protein, kallat MeCP2, och hur problem med detta protein orsakar de typiska egenskaperna hos Rett syndrom.
Mutationer på två andra gener kan orsaka några av de atypiska varianterna av Rett syndrom: Medfödd Rett syndrom (Rolando variant) är associerad med mutationer av FOXG1-genen , och CDKL5-mutationer är kopplade till den tidiga starten, eller Hanefeld, variant.6, 7 män som påverkas av dessa typer av mutationer kan överleva spädbarn. Män kan också ha en duplicering av en normal MECP2-gen och överleva, men är allvarligt drabbade. För mycket MeCP2-protein är lika dåligt för utvecklingen som för lite.
Överförs Rett syndrom från en generation till nästa?
I nästan alla fall är den genetiska förändringen som orsakar Rett syndrom är spontant, vilket betyder att det händer slumpmässigt. Sådana slumpmässiga mutationer ärvs vanligtvis inte eller överförs från en generation till en annan. Men i en mycket liten andel av familjerna ärvs Rett-mutationer och vidarebefordras av kvinnliga bärare.2,8
Varför har oftast kvinnor och så få pojkar Rett-syndrom?
Två typer av kromosomer bestämmer könet på ett embryo: X- och Y-kromosomerna. Flickor har två X-kromosomer, och pojkar har en X- och en Y-kromosom.
Eftersom den muterade genen som orsakar Rett syndrom ligger på X-kromosomen har kvinnor dubbelt så många möjligheter att utveckla en mutation i en av deras X-kromosomer. Kvinnor med Rett syndrom har vanligtvis en muterad X-kromosom och en normal X-kromosom. Endast en X-kromosom i en viss cell förblir aktiv under hela livet och celler bestämmer slumpmässigt vilken X-kromosom som kommer att förbli aktiv. Om cellerna har en aktiv muterad gen oftare än den normala genen kommer symtomen på Rett syndrom att vara allvarligare. Denna slumpmässiga process tillåter de flesta kvinnor med Rett-syndrom att överleva spädbarn.
Eftersom de flesta pojkar bara har en X-kromosom, när denna gen muteras för att orsaka Rett-syndrom, mildras inte de skadliga effekterna av närvaron av en sekund , normal X-kromosom. Som ett resultat är många män med Rett-syndrom dödfödda eller lever inte tidigare spädbarn.6,9
Vissa pojkar med Rett-syndrom lever dock tidigare spädbarn, sannolikt av en av tre anledningar:
- Mosaik (uttalad moh-ZEY-uh-siz-uhm), ett tillstånd där enskilda celler inom samma person har en annan genetisk sammansättning. Detta innebär att en del av X-kromosomgenerna i en pojkas kropp har Rett-mutationen, och vissa gener inte har mutationen. När en lägre andel gener har Rett-syndrom-mutationen är symtomen inte lika allvarliga.
- En pojke kan ha två X-kromosomer och en Y-kromosom (Klinefelters syndrom). Endast en X-kromosom kommer att vara aktiv i varje cell, så om en X bär en mutation i MECP2, beror allvaret på symtomen på hur många celler har att mutanten X är aktiv i kroppen.
- Den genetiska mutationen är mindre allvarlig än den för andra former av Rett-syndrommutationer.9
Kopiering av MECP2-genen kan förekomma hos pojkar och påverkar den intellektuella och fysiska funktionen.