KLINISK FARMAKOLOGI
Verkningsmekanism
Ondansetron är en selektiv 5-HT3-receptorantagonist. Även om dess verkningsmekanism inte har karaktäriserats fullt ut är ondansetron inte en dopaminreceptorantagonist. Serotoninreceptorer av 5-HT3-typen finns både perifert på vagala nervterminaler och centralt i kemoreceptorutlösningszonen i området postrema. Det är inte säkert om ondansetrons antiemetiska verkan förmedlas centralt, perifert eller på båda platserna. Cytotoxisk kemoterapi verkar emellertid vara associerad med frisättning av serotonin från tunntarmens enterokromaffinceller. Hos människa ökar urin 5-hydroxiindolättiksyra (5-HIAA) utsöndring efter administrering av cisplatin parallellt med uppkomst. Det frisatta serotoninet kan stimulera de vagala afferenterna genom 5-HT3-receptorerna och initiera kräkningsreflexen.
Farmakodynamik
Hos friska försökspersoner hade enstaka intravenösa doser på 0,15 mg / kg ondansetron ingen effekt på esofagusmotilitet, gastrisk motilitet, lägre esophageal sfinktertryck eller tunntarmstransitid. Flerdagsadministrering av ondansetron har visat sig sakta kolontransit hos friska försökspersoner. Ondansetron har ingen effekt på plasmaprolaktinkoncentrationerna.
Hjärtelektrofysiologi
Förlängning av QTc-intervallet studerades i en dubbelblind, enkel-intravenös dos, placebo- och positivt kontrollerad, crossover-studie i 58 friska försökspersoner. Den maximala genomsnittliga (95% övre konfidensgränsade) skillnaden i QTcF från placebo efter korrigering vid baslinjen var 19,5 (21,8) millisekunder och 5,6 (7,4) millisekunder efter 15 minuters intravenös infusion av 32 mg respektive 8 mg ondansetroninjektion. Ett signifikant samband mellan exponering och respons identifierades mellan ondansetronkoncentration och ΔΔQTcF. Med användning av det etablerade exponerings-responsförhållandet hade 24 mg intravenöst intravenöst under 15 minuter ett genomsnittligt förutsagt (95% övre förutsägningsintervall) ΔΔQTcF på 14,0 (16,3) millisekunder. Däremot hade 16 mg infunderat intravenöst under 15 minuter med användning av samma modell ett genomsnittligt förutsagt (95% övre förutsägningsintervall) ΔΔQTcF på 9,1 (11,2) millisekunder. I denna studie förlängde inte 8 mg-dosen som infunderades under 15 minuter QT-intervallet i någon kliniskt relevant utsträckning.
Farmakokinetik
Absorption
Ondansetron är absorberas från mag-tarmkanalen och genomgår viss förstapassage-metabolism. Den genomsnittliga biotillgängligheten hos friska försökspersoner, efter administrering av en enda 8 mg tablett, är cirka 56%.
Den systemiska exponeringen för Ondansetron ökar inte proportionellt med dosen. Arean under kurvan (AUC) från en 16 mg tablett var 24% större än förutsagt från en 8 mg tablettdos. Detta kan återspegla en viss minskning av första-pass-metabolismen vid högre orala doser.
Livsmedelseffekter
Biotillgängligheten förbättras också något av närvaron av mat.
Distribution
Plasmaproteinbindning av ondansetron mätt in vitro var 70-76% över koncentrationsområdet 10 till 500 ng / ml. Cirkulerande läkemedel distribueras också till erytrocyter.
Eliminering
Metabolism och utsöndring
Ondansetron metaboliseras i stor utsträckning hos människor, varav cirka 5% av en radiomärkt dos utvinns som den moderförening från urinen. Metaboliterna observeras i urinen. Den primära metaboliska vägen är hydroxylering på indolringen följt av efterföljande glukuronid- eller sulfatkonjugering.
In vitro-metabolismstudier har visat att ondansetron är ett substrat för humana levercytokrom P-450-enzymer, inklusive CYP1A2, CYP2D6, och CYP3A4. När det gäller den totala ondansetronomsättningen spelade CYP3A4 den dominerande rollen. På grund av mångfalden av metaboliska enzymer som kan metabolisera ondansetron är det troligt att hämning eller förlust av ett enzym (t.ex. CYP2D6 genetisk brist) kommer att kompenseras av andra och kan resultera i liten förändring i den totala andelen elimination av ondansetron.
Även om vissa icke-konjugerade metaboliter har farmakologisk aktivitet, finns dessa inte i plasma vid koncentrationer som sannolikt kommer att bidra till den biologiska aktiviteten hos ondansetron.
Specifika populationer
Ålder
Geriatrisk population
En minskning av clearance och ökad eliminationshalveringstid ses hos patienter äldre än 75 år jämfört med yngre patienter.
Sex
Könsskillnader visades i dispositionen av ondansetron ges som en engångsdos. Omfattningen och absorptionsgraden är större hos kvinnor än män. Långsammare clearance hos kvinnor, en mindre uppenbar distributionsvolym (justerad för vikt) och högre absolut biotillgänglighet resulterade i högre plasmakoncentrationer av ondansetron.Dessa högre plasmakoncentrationer kan delvis förklaras av skillnader i kroppsvikt mellan män och kvinnor. Det är inte känt om dessa könsrelaterade skillnader var kliniskt viktiga. Mer detaljerad farmakokinetisk information finns i tabeller 5 och 6.
Tabell 5: Farmakokinetik hos friska ämnen för män och kvinnor efter en enda dos av en ZOFRAN 8 mg tablett
Tabell 6: Farmakokinetik hos friska försökspersoner för män och kvinnor efter en enda dos av en ZOFRAN 24 mg tablett
Nedsatt njurfunktion
Nedsatt njurfunktion förväntas inte påverka den totala clearance av ondansetron signifikant eftersom njurclearance endast 5% av det totala godkännandet. Medelplasmaclearance för ondansetron minskade emellertid med cirka 50% hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än 30 ml / min). Minskningen av clearance var variabel och överensstämde inte med en ökning av halveringstiden.
Nedsatt leverfunktion
Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion minskade clearance två gånger och den genomsnittliga halveringstiden ökade till 11,6 timmar jämfört med 5,7 timmar hos friska försökspersoner. Hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng på 10 eller högre) minskas clearance två till tre gånger och den uppenbara distributionsvolymen ökas med en resulterande ökning av halveringstiden till 20 timmar.
Läkemedelsinteraktionsstudier
CYP 3A4-inducerare
Ondansetron-eliminering kan påverkas av cytokrom P-450-inducerare. I en farmakokinetisk studie med 16 epileptiska patienter som upprätthölls kroniskt på CYP3A4-inducerare, karbamazepin eller fenytoin, observerades en minskning av AUC, Cmax och t½ av ondansetron. Detta resulterade i en signifikant ökning av ondansetrons clearance. Denna ökning tros dock inte vara kliniskt relevant.
Kemoterapeutiska medel
Karmustin, etoposid och cisplatin påverkar inte farmakokinetiken för ondansetron.
Antacida
Samtidig administrering av antacida förändrar inte absorptionen av ondansetron.
Kliniska studier
Förebyggande av illamående och kräkningar framkallad av kemoterapi
Mycket emetogen kemoterapi
I två randomiserade, dubbelblinda monoterapiförsök var en enstaka 24 mg oral ZOFRAN överlägsen en relevant historisk placebokontroll för att förebygga illamående och kräkningar associerade med starkt emetogen cancer kemoterapi, inklusive cisplatin större än eller lika med 50 mg / m2. Steroidadministrering uteslöts från dessa kliniska prövningar. Mer än 90% av patienterna som fick en cisplatindos större än eller lika med 50 mg / m2 i den historiska placebo-jämföraren upplevde kräkningar i avsaknad av antiemetisk behandling.
Den första studien jämförde orala doser av ondansetron 24 mg som en engångsdos, 8 mg var 8: e timme i 2 doser och 32 mg som en engångsdos hos 357 vuxna cancerpatienter som fick kemoterapiregimer innehållande cisplatin större än eller lika med 50 mg / m2. Den första eller enstaka dosen administrerades 30 minuter före kemoterapi. Totalt 66% av patienterna i ondansetron 24 mg en gång om dagen, 55% i ondansetron 8 mg två gånger dagligen och 55% i ondansetron 32 mg en gång om dagen, avslutade den 24-timmars försöksperiod med 0 emetiska episoder och inga antiemetiska räddningsmedel, det primära effektmåttet. Var och en av de tre behandlingsgrupperna visade sig vara statistiskt signifikant överlägsen en historisk placebokontroll.
I samma studie upplevde 56% av patienterna som fick en enda oral dos av 24 mg ondansetron ingen illamående under 24-timmars försöksperiod, jämfört med 36% av patienterna i den orala ondansetron 8 mg-gruppen två gånger om dagen (P = 0,001) och 50% i den orala ondansetron-gruppen på 32 mg en gång om dagen. Doseringsregimer av ZOFRAN 8 mg två gånger dagligen och 32 mg en gång dagligen rekommenderas inte för att förebygga illamående och kräkningar i samband med starkt emetogen kemoterapi.
I en andra studie, effekten av en enstaka 24 mg oral dos av ZOFRAN för att förebygga illamående och kräkningar i samband med högemetogen cancerchemoterapi, inklusive cisplatin större än eller lika med 50 mg / m2, bekräftades.
Måttligt emetogen kemoterapi
En randomiserad , placebokontrollerad, dubbelblind studie utfördes i USA på 67 patienter som fick en cyklofosfamidbaserad kemoterapiregim innehållande doxorubicin. Den första dosen 8 mg ZOFRAN administrerades 30 minuter före kemoterapi, med en efterföljande dos 8 timmar efter den första dosen, följt av 8 mg ZOFRAN två gånger om dagen i 2 dagar efter avslutad kemoterapi.
ZOFRAN var signifikant effektivare än placebo för att förhindra kräkningar. Behandlingssvar baserades på det totala antalet emetiska episoder under 3-dagars försöksperioden. Resultaten av denna studie sammanfattas i tabell 7.
Tabell 7: Emetiska episoder – Behandlingssvar hos patienter som får måttligt emetogen kemoterapi (cyklofosfamidbaserad behandling innehållande doxorubicin)
| ZOFRAN (n = 33) |
Placebo (n = 34) |
P Värde | |
| Behandlingssvar | |||
| 0 Emetiska episoder | 20 (61%) | 2 (6%) | < 0,001 |
| 1 till 2 Emetiska episoder | 6 (18%) | 8 (24%) | |
| Mer än 2 emetiska episoder / återkallade | 7 (21%) | 24 (71%) | < 0,001 |
| Medianantal emetiska episoder | 0,0 | Undefineda | |
| Mediantid till första emetiska avsnitt (timmar) | Undefinedb | 6.5 | |
| en median odefinierad eftersom minst 50% av patienterna drogs tillbaka eller hade mer än 2 emetiska episoder. b Median odefinierad eftersom minst 50% av patienterna inte hade några emetiska episoder. |
|||
I en dubbelblind, amerikansk studie med 336 patienter som fick en cyklofosfamidbaserad kemoterapiregim innehållande antingen metotrexat eller doxorubicin, administrerades ZOFRAN 8 mg två gånger en var lika effektivt som ZOFRAN 8 mg administrerat 3 gånger om dagen för att förhindra illamående och kräkningar. ZOFRAN 8 mg tre gånger dagligen rekommenderas inte för behandling av måttligt emetogen kemoterapi.
Behandlingssvaret baserades på det totala antalet emetiska episoder under 3-dagars försöksperioden. Se tabell 8 för detaljer om doseringsregimer som studerats och resultaten av denna studie.
Tabell 8: Emetiska episoder – Behandlingssvar efter ZOFRAN-tabletter administrerade två gånger om dagen och tre gånger om dagen
| ZOFRAN-tabletter | ||
| 8 mg två gånger dagligen (n = 165) |
8 mg tre gånger om dagenb (n = 171) |
|
| Behandling svar | ||
| 0 Emetiska episoder | 101 (61%) | 99 (58%) |
| 1-2 Emetiska episoder | 16 (10%) | 17 (10%) |
| Mer än 2 emetiska episoder / återkallade | 48 (29%) | 55 (32%) |
| Medianantal emetiska episoder | 0.0 | 0.0 |
| Mediantid till första emetiska avsnitt (h) | Undefinedc | Undefinedc |
| Median illamående poäng (0-100) d | 6 | 6 |
| a De första 8 -mg-dosen administrerades 30 minuter före början av emetogen kemoterapi, med en efterföljande dos på 8 mg 8 timmar efter den första dosen, följt av 8 mg administrerad två gånger om dagen i 2 dagar efter avslutad kemoterapi. b den första dosen på 8 mg administrerades 30 minuter före start av emetogen kemoterapi, med efterföljande doser på 8 mg 4 timmar och 8 timmar efter den första dosen, följt av 8 mg administrerad 3 gånger dagligen i 2 dagar efter avslutad kemoterapi . c Median odefinierad eftersom minst 50% av patienterna inte hade några emetiska episoder. d Visuell analog skalningsbedömning: 0 = ingen illamående, 100 = illamående så illa som det kan vara. |
||
Re-Treatment
I enarmsstudier behandlades 148 patienter som fick cyklofosfamidbaserad kemoterapi på nytt med ZOFRAN 8 mg reetider dagligen under efterföljande kemoterapi för totalt 396 återbehandlingskurser. Inga emetiska episoder inträffade i 314 (79%) av återbehandlingsförloppet, och endast 1 till 2 emetiska episoder inträffade i 43 (11%) av återbehandlingsförloppen. >
Tre öppna, enarmiga, icke-amerikanska studier har utförts med 182 pediatriska patienter i åldern 4 till 18 år med cancer som fick en mängd olika cisplatin- eller noncisplatinregimer. Den initiala dosen av ZOFRAN-injektion varierade från 0,04 till 0,87 mg per kg (total dos av 2,16 mg till 12 mg) följt av administrering av orala doser av ZOFRAN från 4 till 24 mg dagligen i 3 dagar. I dessa prövningar hade 58% av de 170 utvärderbara patienterna ett fullständigt svar (inga emetiska episoder) på dag 1. I 2 studier var svarsfrekvensen för ZOFRAN 4 mg tre gånger om dagen hos patienter yngre än 12 år lik ZOFRAN 8 mg tre gånger dagligen hos patienter 12 till 18 år. Förebyggande av utbrott hos dessa pediatriska patienter var i princip samma som för vuxna.
Strålningsinducerad illamående och kräkningar
Total bestrålning av kroppen
I en randomiserad, placebokontrollerad dubbelblind studie på 20 patienter, 8 mg ZOFRAN administrerad 1,5 timmar före varje fraktion av strålbehandling i 4 dagar var signifikant effektivare än placebo när det gäller att förhindra kräkningar orsakade av total kroppsbestrålning. Total kroppsbestrålning bestod av 11 fraktioner (120 cGy per fraktion) under 4 dagar under totalt 1320 cGy. Patienter fick 3 fraktioner under 3 dagar, sedan 2 fraktioner på dag 4.
Enkel högdosfraktion strålbehandling
I en aktivt kontrollerad dubbelblind studie på 105 patienter som fick enstaka högdosstrålbehandling (800 till 1000 cGy) över en främre eller bakre fältstorlek som är större än eller lika med 80 cm2 mot buken, var ZOFRAN signifikant effektivare än metoklopramid med avseende på fullständig kontroll av emes (0 emetiska episoder). Patienterna fick den första dosen ZOFRAN (8 mg) eller metoklopramid (10 mg) 1 till 2 timmar före strålbehandling. Om strålbehandling gavs på morgonen administrerades 8 mg ZOFRAN eller 10 mg metoklopramid på sen eftermiddag och upprepades igen före sänggåendet. Om strålbehandling gavs på eftermiddagen tog patienterna 8 mg ZOFRAN eller 10 mg metoklopramid bara en gång före sänggåendet. Patienter fortsatte doserna av oral medicin tre gånger dagligen i tre dagar.
Daglig fraktionerad strålbehandling
I en aktivt kontrollerad, dubbelblind studie på 135 patienter som fick en 1 till 4 -vecka med fraktionerad strålbehandling (180 cGy-doser) över en fältstorlek som var större än eller lika med 100 cm2 mot buken, var ZOFRAN signifikant effektivare än proklorperazin med avseende på fullständig kontroll av emes (0 emetiska episoder). Patienterna fick den första dosen ZOFRAN (8 mg) eller proklorperazin (10 mg) 1 till 2 timmar före den första dagliga strålbehandlingsfraktionen, med efterföljande doser på 8 mg ungefär var 8: e timme varje dag med strålbehandling.
Postoperativ illamående och kräkningar
I två placebokontrollerade, dubbelblinda studier (en utförd i USA och den andra utanför USA) på 865 kvinnor som genomgår kirurgiska ingrepp, ZOFRAN 16 mg som en engångsdos eller placebo administrerades en timme före induktion av allmän balanserad anestesi (barbiturat, opioid, dikväveoxid, neuromuskulär blockad och kompletterande isofluran eller enfluran), ZOFRAN-tabletter var signifikant mer effektiva än placebo för att förhindra postoperativ illamående och kräkningar.
Inga försök har utförts på män.