Nachdem Crews 1997 aus der NFL ausgeschieden war, zog er nach Los Angeles, um eine Schauspielkarriere zu verfolgen. Er hatte seit langem den Ehrgeiz, in der Filmindustrie zu arbeiten, hatte aber bis dahin keine Pläne, sich der Schauspielerei zu widmen, und wollte einfach nur irgendwie involviert sein. Ein Jahr zuvor hatte er den unabhängigen Spielfilm Young Boys Incorporated mitgeschrieben und mitproduziert. Der Film, eine eigenfinanzierte Produktion, die in Detroit mit einer Anti-Drogen-Botschaft gedreht wurde, stützte sich auf seine eigenen Beobachtungen sowie auf die seiner Freunde und Familie. Obwohl er es als „schrecklichen“ Film beschreibt, schreibt er die Erfahrung zu, ihn für die Filmindustrie zu interessieren.
1999 sprach Crews für eine Rolle als Charaktersportler (bekannt als Warriors) im Syndikat vor Spielshow Battle Dome, die seine erste Schauspielrolle wurde. Er spielte zwei Spielzeiten lang T-Money, bis es 2001 abgesagt wurde. Das Vorsprechen und die Möglichkeit, vor Publikum aufzutreten, ließen ihn erkennen, dass er Karriere als Schauspieler machen wollte. In den folgenden zwei Jahren konnte er jedoch keinen weiteren Schauspieljob bekommen.
Auftritte in Werbespots wie Old Spice, Filmen und Musikvideos folgten bald. Seine Breakout-Rolle kam am Freitag nach Next mit dem Rapper und Schauspieler Ice Cube, für den Crews zuvor als Sicherheit am Set gearbeitet hatte. Nachdem er noch nie Schauspielunterricht genommen hatte, fragte er sich stattdessen, was das Publikum wollte, und er glaubt, dass dies ihm letztendlich Erfolg brachte. Er glaubt jetzt, dass Schauspielerei das ist, wozu er geboren wurde und keine andere Karriere machen möchte, trotz der körperlich anstrengenden Natur der Arbeit.
Basierend auf seiner Leistung in White Chicks (2004), Adam Sandler änderte eine Rolle in The Longest Yard (2005), um sie Crews zu geben, die für eine andere Rolle im Film vorgesprochen hatten. Seine Rolle als Julius Rock, der Vater in der UPN / CW-Sitcom von Everybody Hates Chris, brachte Crews eine breitere öffentliche Anerkennung und die Serie wurde von 2005 bis 2009 für vier Spielzeiten ausgestrahlt. Seitdem hat Crews Hauptrollen als Ehemann und Vater Nick Kingston-Persons in der TBS-Sitcom Are We There Yet?, Die ab 2010 drei Staffeln lang ausgestrahlt wurde, und als NYPD Sergeant (und ab Staffel 7 Leutnant) Terry Jeffords in der Fox / NBC-Ensemble-Sitcom Brooklyn Nine-Nine, die Premiere hatte im Jahr 2013.
Crews hat vorwiegend komödiantische Charaktere dargestellt, die manchmal aus seinem athletischen Körper heraus spielen.
Crews trat hauptsächlich in komödiantischen Rollen auf, wie beispielsweise Präsident Camacho in Idiocracy, aber er fand später Erfolg in Action-Rollen, beginnend mit seiner Rolle als Hale Caesar in der Serie The Expendables, in der er zu sehen war machen seinen ersten Auftritt in einer Fortsetzung des Films. Obwohl es ihm in seiner Karriere als Schauspieler gelungen ist, einen athletischen Körperbau aufrechtzuerhalten, hat Crews es vermieden, als muskelgebundener Actionheld typisiert zu werden, und hat einen kritischen Erfolg erzielt, indem er den Kontrast seiner aufwändigen Charakterkomödie zu seinem Körperbau ausnutzte, der sich ausdehnt bis hin zur Verspottung des Stereotyps des von Fitnessstudios besessenen Bodybuilders. Dieser Kontrast hat auch zu einer anhaltenden Arbeit im Rahmen verschiedener humorvoller Old Spice-TV-Werbespots geführt.
Er hat Animationen wie American Dad seine Stimme verliehen! und bewölkt mit einer Chance auf Fleischbällchen 2. Er stellte fest, dass er die Arbeit genoss und suchte mehr davon, fand Befriedigung darin, wie es seinen Geist in die Animation trägt. Von 2010 bis 2011 spielte Crews in seiner eigenen Reality-Serie auf BET, The Family Crews. Es lief zwei Saisons. Von 2014 bis 2015 moderierte er die syndizierte Spielshow Who Wants to Be a Millionaire. Er war auch der amerikanische Gastgeber von Netflix ‚Ultimate Beastmaster.
Crews nennt die vielen Ähnlichkeiten zwischen Schauspiel und Profifußball, einschließlich der Struktur und der Erwartungen, als Hilfe für seinen Übergang zwischen den beiden Karrieren. Er schreibt Reginald zu Hubbard als Mentor für ihn in seiner frühen Karriere im Filmgeschäft.
Im Juni 2017 wurde er in dem Science-Fiction-Comedy-Film Sorry to Bother You besetzt. Der Film wurde am 6. Juli 2018 in den Kinos veröffentlicht. Ebenfalls im Jahr 2018 trat er als Bedlam im Superheldenfilm Deadpool 2 auf. Crews trat in den Musikvideos für „Pressure“ und „Algorithm“ der britischen Rockband Muse auf.
Crews spielte auch in dem Video für Brittany Howards 2019er Song „Stay High“, in dem er den Gesang synchronisiert.