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ZUSAMMENFASSUNG: Statine sind eine Klasse von Medikamenten, die häufig zur primären und sekundären Prävention von kardiovaskulären Ereignissen eingesetzt werden. Mit sechs generisch verfügbaren Statinen kann die Auswahl eines geeigneten Wirkstoffs auf der Grundlage von arzneimittelspezifischen Faktoren bestimmt werden, einschließlich Dosierungsüberlegungen, Arzneimittelwechselwirkungen und unerwünschten Ereignissen. Auf der Grundlage von Daten aus wichtigen klinischen Studien, unterschiedlichen Richtlinien und aktuellen Managementempfehlungen für zwei wichtige unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Verwendung von Statin können individuelle Pläne für die Patientenversorgung entwickelt werden.
Der Eckpfeiler der Behandlung mit Dyslipidämie ist die Verwendung von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase-Inhibitoren, besser bekannt als Statine. Mit einer Vielzahl von generischen Optionen auf dem Markt und starken Beweisen für ihre Verwendung gehören Statine zu den am häufigsten verschriebenen Medikamenten der Welt.1 Die häufige Verwendung dieser Wirkstoffe hat jedoch zu einer kontinuierlichen Überprüfung ihrer Sicherheit und einer anhaltenden Debatte über ihre Verwendung geführt Rolle in der Therapie. Dieser Artikel, der sich auf generische Statine konzentriert, wird die Debatte über die Rolle von Statinen in der Therapie hervorheben, die ordnungsgemäße Verwendung erörtern und Hinweise auf zwei schwerwiegende unerwünschte Ereignisse untersuchen.
Von den sieben verschiedenen Statinen auf dem Markt sind sechs sind generisch erhältlich (TABELLE 1) .2-7 Drei verfügbare Markenformulierungen sind Pitavastatin (Livalo), Simvastatin-Suspension zum Einnehmen (FloLipid) und Lovastatin mit verlängerter Freisetzung (Altoprev) .8-10 Die Rolle von Markenwirkstoffen in der Therapie ist begrenzt die weit verbreitete Verfügbarkeit generischer Optionen.
Atorvastatin und Simvastatin sind auch generisch in verfügbar mehrere Kombinationsprodukte. Dazu gehören die Kombination von Atorvastatin und Amlodipin, einem Kalziumkanalblocker (CCB), der für Bluthochdruck angezeigt ist, und die Kombination von Simvastatin und Ezetimib, einem intestinalen Cholesterinabsorptionshemmer, der auch für Hypercholesterinämie angezeigt ist.11,12 Formulierte Statin- und Niacinprodukte (Niacin / Lovastatin und Niacin / Simvastatin) wurden 2016 vom Markt genommen, da keine Beweise dafür vorlagen, dass die Zugabe von Niacin bei mit Statin behandelten Patienten die kardiovaskulären (CV) Ergebnisse weiter reduziert, als dies bei Statinen allein der Fall ist.13
BEHANDLUNGSEMPFEHLUNGEN
Statine haben sich wiederholt als wirksam erwiesen, um den LDL-Cholesterin- (LDL-C) und Triglyceridspiegel zu senken und gleichzeitig den HDL-Cholesterinspiegel (HDL-C) zu erhöhen.14 Darüber hinaus wurde gezeigt, dass sie sich signifikant verbessern Patientenorientierte Ergebnisse, wie z. B. wichtige CV-Ereignisse (CVEs), sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärprävention.15-19
Mehrere stark diskutierte Behandlungsrichtlinien diskutieren die Rolle von Statinen bei der Behandlung von Hy Perlipidämie. Dazu gehören die Richtlinie 2013 des American College of Cardiology / American Heart Association (ACC / AHA) und die Richtlinie der American Academy of Clinical Endocrinology (AACE) 2017.14,20 Beide Richtlinien legen nahe, dass nach der Umsetzung von Änderungen des Lebensstils, einschließlich der Raucherentwöhnung, die Richtlinien eingehalten werden Als Trainingsprogramm und nach einer herzgesunden Ernährung sind Statine eine Erstlinientherapie zur primären und sekundären Prävention von CV-Erkrankungen (CVD) .14,20 Die Richtlinien unterscheiden sich jedoch darin, wie bestimmt werden kann, welche Statine für welche geeignet sind Patienten.
Mit der ACC / AHA-Richtlinie 2013 wurden vier Behandlungsgruppen für die Statintherapie eingeführt:
1. Patienten mit vorheriger atherosklerotischer CVD (ASCVD), einschließlich Patienten mit einem früheren Ereignis (dh akutem Koronarsyndrom, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, stabiler oder instabiler Angina pectoris, koronarer oder anderer arterieller Revaskularisation, Schlaganfall, vorübergehendem ischämischem Anfall oder vermuteter peripherer arterieller Erkrankung atherosklerotischer Ursprung).
2. Patienten ohne Vorgeschichte eines ASCVD-Ereignisses mit einem LDL-C-Spiegel von 190 mg / dl oder höher. Das Alter ist keine Grundlage für den Ausschluss von diesem Kriterium.
3. Patienten im Alter von 40 bis 75 Jahren mit Diabetes, aber ohne Vorgeschichte eines ASCVD-Ereignisses und einem LDL-C-Spiegel zwischen 70 und 189 mg / dl.
4. Patienten im Alter von 40 bis 75 Jahren ohne Diabetes, bei denen in der Vorgeschichte kein ASCVD-Ereignis aufgetreten ist und deren LDL-C-Spiegel zwischen 70 und 189 mg / dL.20
Die ACC / AHA-Richtlinie führte auch die Idee ein, Statine zu gruppieren nach Intensität (dh ihrer erwarteten Fähigkeit zur Senkung des LDL-C) (TABELLE 2) .20 Basierend auf der Behandlungsgruppe (wie oben definiert) empfiehlt die Leitlinie spezifische Statinintensitäten für bestimmte klinische Situationen (TABELLE 3) .20 Mehrere Behandlungsgruppen erfordern die Berechnung eines ASCVD-Risikoscores unter Verwendung eines ASCVD-Risikoschätzers. Dieses Online-Tool berücksichtigt Alter, Geschlecht, Rasse, systolischen Blutdruck, Gesamtcholesterin, HDL-C und die Krankengeschichte des Patienten, die für die Behandlung von Bluthochdruck, Diabetes oder Rauchen von Bedeutung sind.21 Sobald alle Eingaben eingegeben wurden, werden die 10 des Patienten eingegeben -Jahresrisiko für ein ASCVD-Ereignis wird berechnet.
Diese Empfehlungen gelten nicht automatisch für bestimmte Untergruppen von Patienten. Beispielsweise sollte die Verwendung von Statinen bei älteren Erwachsenen mit Vorsicht angegangen werden. Obwohl die Verwendung von Statin zur Sekundärprävention bei älteren Patienten einen signifikanten Nutzen bringt, ist die Verwendung zur Primärprävention unklar.22-24 Darüber hinaus wurde bei Patienten mit Herzinsuffizienz nicht der gleiche Nutzen aus der Statintherapie wie bei Patienten ohne Herzinsuffizienz festgestellt.25 Basierend Zu diesen Befunden gehören zu den Behandlungsempfehlungen die Begrenzung der Einleitung von hochintensiven Statinen auf Patienten unter 75 Jahren und möglicherweise die Vermeidung von Statinen bei Patienten mit Herzinsuffizienz.20 Insgesamt ist die Entscheidung, Statine in diesen Gruppen zu verwenden, nicht eindeutig und sollte dies beinhalten ein fortlaufendes Gespräch zwischen Anbieter und Patient über mögliche Risiken und Vorteile der Therapie.20
Entgegen der ACC / AHA-Empfehlung von 2013, die Therapie gemäß der Klassifizierung der Behandlungsgruppen einzuleiten, empfiehlt die AACE-Richtlinie 2017, dass einzelne Patienten behandelt werden Behandlung basierend auf Laborbefunden.14 Nach dieser Richtlinie wird das Patientenrisiko durch eine Vielzahl wichtiger, zusätzlicher a bestimmt nd nichttraditionelle Risikofaktoren. Einzelpersonen werden dann in eine von fünf Risikogruppen mit jeweils einem entsprechenden LDL-C- und Nicht-HDL-C-Ziel eingeteilt (TABELLE 4). Basierend auf den aktuellen Werten und individuellen Zielen sollten Statine allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen basierend auf der erwarteten Fähigkeit zur Senkung von LDL-C oder Nicht-HDL-C initiiert werden.14
Die Kombinationsbehandlung mit der Zugabe eines zweiten Wirkstoffs zur laufenden Statintherapie bleibt ein etwas kontroverses Thema. Während frühere Studien und Leitlinien die Zugabe anderer Wirkstoffe zur Hintergrund-Statin-Therapie minimierten, unterstützen neuere Studien und Konsenserklärungen – einschließlich einer von ACC / AHA – die Verwendung von Ezetimib, Evolocumab oder Alirocumab, von denen die letzten beiden Proproteinkonvertase-Subtilisin sind / Kexin-Typ-9-Inhibitoren als Zusatztherapie zur Sekundärprävention.20,26-31 Allerdings bleiben Statine sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärprävention eine universelle Erstlinientherapie. Die endgültige Rolle anderer spezifischer Wirkstoffe bleibt unklar.
STATINAUSWAHL
Die Wahl der Statintherapie beginnt mit dem vom Arzt bevorzugten Behandlungsansatz, unabhängig davon, ob dies die ACC / AHA-Methode zur Statinbehandlung ist Gruppen oder die AACE-Methode von LDL-C- oder Nicht-HDL-C-Zielen. Von dort aus müssen die Eigenschaften jedes Statins berücksichtigt werden, um die beste Option für den einzelnen Patienten zu bestimmen. Nicht alle Statine sind gleich, und es gibt verschiedene Hauptunterschiede, die die Patientenauswahl beeinflussen können, einschließlich Überlegungen zur Dosierung, Arzneimittelwechselwirkungen und unerwünschten Ereignissen (UE).
Dosierung
Obwohl die meisten Statine dies können Ohne Rücksicht auf die Mahlzeiten sollte Lovastatin mit sofortiger Freisetzung (IR) wegen erhöhter Bioverfügbarkeit zusammen mit dem Abendessen eingenommen werden.4 Das Gegenteil gilt jedoch für Lovastatin mit verlängerter Freisetzung, das aufgrund der verminderten Bioverfügbarkeit nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden sollte .8 Obwohl alle Statine einmal täglich verabreicht werden können, müssen IR-Fluvastatin und Lovastatin möglicherweise zweimal täglich verabreicht werden.3,4 Schließlich können zu jeder Tageszeit Atorvastatin, Pravastatin und Rosuvastatin, Fluvastatin, Lovastatin und verabreicht werden Simvastatin sollte abends eingenommen werden.3,4,7 Insbesondere Simvastatin zeigte abends eine signifikant andere Wirksamkeit als morgens.32
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Jedes Statin hat ein anderes Bedenken hinsichtlich Arzneimittel-Arzneimittel- und Arzneimittel-Lebensmittel-Wechselwirkungen aufgrund der spezifischen Wege, über die jeder metabolisiert wird (TABELLE 5). Es gibt zu viele Arzneimittelwechselwirkungen, um sie im Detail zu diskutieren. Daher werden im Folgenden nur einige wenige beschrieben.
Fibrate: Obwohl die Kombination Es wurde nicht gezeigt, dass ein Fibrat und ein Statin die klinischen Ergebnisse signifikant verändern. Patienten können weiterhin Gemfibrozil, Fenofibrat oder Fenofibrinsäure zusammen mit einem Statin verschrieben werden, um eine schwer unkontrollierte Hypertriglyceridämie zu bekämpfen.14,20,26,33 Aufgrund dieser beiden Klassen sind mit muskelbedingter Toxizität verbunden, eine Kombinationstherapie erhöht dieses Risiko im Vergleich zu beiden Therapien allein signifikant.33 Diese additive Toxizität tritt bei Gemfibrozil häufiger auf als bei anderen Fibraten.33 Daher ist die Anwendung von Gemfibrozil bei Simvastatin kontraindiziert und sollte bei anderen vermieden werden Statine.7,20 Wenn ein Statin und ein Fibrat zusammen verwendet werden, wird Fenofibrat oder Fenofibrinsäure bevorzugt.20,33 Wenn jedoch Gemfibrozil verwendet werden muss, Fluvastatin – oder bei sorgfältiger Überwachung Atorvastatin oder Rosuvastatin (maximal 10 mg täglich) ) – ist der Agent der Wahl.33
Amiodaron: Dieses für Kammerflimmern indizierte Antiarrhythmikum ist ein bekannter Inhibitor des P-Glykoproteins (Pgp) und des CYP450-Enzymsystems, insbesondere CYP3A4 und in geringerem Maße CYP2C9.33,34 As a Daher gibt es empfohlene Höchstdosierungen für Lovastatin (maximal 40 mg täglich) und Simvastatin (maximal 20 mg täglich) bei Anwendung mit Amiodaron.4,7,33 Obwohl Atorvastatin über CYP3A4 metabolisiert wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich (ähnlich wie bei anderen Statinen). da die Daten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen nahe legen, wenn Atorvastatin und Amiodaron gleichzeitig angewendet werden.2,33
CCBs: Es wurde gezeigt, dass sowohl Dihydropyridin (Amlodipin) als auch Nicht-Dihydropyridin-CCBs (Diltiazem, Verapamil) bedeutsame Wechselwirkungen mit Statinen aufweisen . Ähnlich wie Amiodaron hemmen Amlodipin, Diltiazem und Verapamil CYP3A4.33,35-37. Amlodipin hat auch eine hemmende Wirkung auf Pgp.33,35. Basierend auf den in der Literatur angegebenen Nebenwirkungen wird eine maximale Tagesdosis von 20 mg für Lovastatin empfohlen, wenn Anwendung mit Amlodipin, Diltiazem oder Verapamil.4,33 Es wird auch empfohlen, dass Simvastatin bei Anwendung mit Amlodipin 20 mg nicht überschreitet. Bei Verwendung mit Diltiazem und Verapamil sollte jedoch eine niedrigere Dosis von 10 mg verabreicht werden.7,33 Keine spezifische Dosierung Es gibt Empfehlungen für Atorvastatin, obwohl Vorsicht geboten ist, wenn es mit einem der Nicht-Dihydropyridin-CCBs verabreicht wird.2,33
Nebenwirkungen
Statine werden im Allgemeinen gut vertragen; Die Abbruchraten bleiben jedoch hoch.38 Der Abbruch der Statintherapie und das Versäumnis, die Statintherapie nach dem Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen wieder aufzunehmen, sind mit erhöhten CVE-Raten verbunden.39 Bedenken der Patienten hinsichtlich der Statinsicherheit angesichts zweier wichtiger statinbedingter Nebenwirkungen – Myotoxizität und neu auftretender Diabetes – können zum Absetzen des Statins führen.
Myotoxizität: Statine sind seit langem mit muskelbedingter Toxizität verbunden, einschließlich Myalgie (Muskelschmerzen ohne erhöhte Kreatinkinase) und Myopathie (allgemeiner Begriff für Muskel) Krankheit) und Myositis (Muskelentzündung), von denen die letzten beiden signifikante CK-Erhöhungen beinhalten.40,41 Alle Statine warnen vor der seltenen, aber schwerwiegenden Nebenwirkung der Rhabdomyolyse.2-7 Häufig wird jedoch Statinen eine Myotoxizität zugeschrieben aufgrund des Nocebo-Effekts; Das heißt, eine Person glaubt, dass ein Medikament Schaden anrichtet und anschließend das Medikament den erwarteten Schaden verursacht.42,43 Um das beste Ergebnis zu erzielen, müssen Apotheker mit dieser häufig berichteten Nebenwirkung und ihrer ordnungsgemäßen Behandlung vertraut sein.
Es ist falsch anzunehmen, dass alle Berichte über Muskelsymptome auf den Nocebo-Effekt zurückzuführen sind. Eine ordnungsgemäße Überprüfung der Krankengeschichte des Patienten (PMH), eine Beschreibung der Schmerzen und ein Zusammenhang mit der Statintherapie sind unerlässlich.44 Erstens ermöglicht eine Untersuchung der PMH auf CK-Erhöhungen und andere mögliche Ursachen für Muskelschmerzen oder -schwäche dem Kliniker, alternative Behandlungen durchzuführen zugrunde liegende Pathophysiologie oder korrekte Faktoren, die den Statinstoffwechsel verändern können. Häufige Ursachen sind Alter, Arzneimittelwechselwirkungen, beeinträchtigte Nieren- oder Leberfunktion, erhöhte körperliche Aktivität und Vitamin-D-Mangel.20,41
Als nächstes sollte der Arzt die Präsentation des Patienten mit häufig auftretenden statininduzierten Symptomen vergleichen . Statin-induzierte Muskeltoxizität tritt normalerweise als Schmerz, Empfindlichkeit, Krämpfe und Schwäche auf, normalerweise in den Beinmuskeln.20,41 Diese Symptome sind in der Regel nach dem Training schlimmer und klingen nicht ab, ohne dass das störende Mittel abgesetzt wird.41
Der letzte Schritt besteht darin, festzustellen, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen Symptomen und Statinkonsum besteht. Bei Verdacht auf ein Statin als Ursache für leichte bis mittelschwere Symptome wird ein vorübergehender Entzug empfohlen. Wenn sich die Symptome nach ca. 2 Wochen nicht bessern, ist das Statin wahrscheinlich nicht die Ursache und sollte in der ursprünglichen Dosis erneut eingeleitet werden. Wenn sich die Symptome jedoch bessern, sollte ein erneuter Versuch mit demselben Statin bei derselben oder einer niedrigeren Dosis durchgeführt werden. Wenn dann ähnliche Symptome auftreten, sollte das Statin als Ursache vermutet und abgesetzt werden. Nach Auflösung der Symptome sollte eine niedrige Dosis eines alternativen Statins eingeleitet und auf die maximal tolerierte Dosis titriert werden.20,41 Die Akzeptanz und das Verständnis des Patienten für diesen Prozess sind wichtig, da der Nocebo-Effekt ansonsten zu weiteren wahrgenommenen Reaktionen führen kann.
Es gibt verschiedene andere Strategien zur Behandlung und Vorbeugung dieser Symptome. Erstens kann der Arzt aufgrund einer höheren Wahrscheinlichkeit von Symptomen entscheiden, die lipophilsten Statine (Lovastatin und Simvastatin) zugunsten von hydrophileren Statinen (Fluvastatin, Pravastatin und Rosuvastatin) zu vermeiden.44 Simvastatin 80 mg sollte niemals als neu eingeleitet werden Therapie bei jedem Patienten aufgrund einer ungewöhnlich hohen Häufigkeit von statinassoziierten Muskelsymptomen.7,45 Alternative Therapien wie Coenzym Q10 haben keinen konsistenten Nutzen gezeigt, können jedoch bei Patienten mit psychisch induzierten Symptomen in Betracht gezogen werden.41,44,46 Schließlich kann eine Dosierung über einen längeren Zeitraum in Betracht gezogen werden, bei der Statin-Medikamente mehrmals wöchentlich und nicht einmal täglich dosiert werden. Dieser Ansatz verbessert die Adhärenz und die Lipidprofile bei Patienten mit früherer Statin-Intoleranz.47-49
Neu auftretender Diabetes: Eine wichtige UE im Zusammenhang mit dem Statinkonsum ist neu auftretender Diabetes. Es wurde gezeigt, dass Statine das Risiko einer Diabetesentwicklung erhöhen, obwohl einige wichtige Vorbehalte bestehen.50 Erstens ist das wahre Risiko jedes einzelnen Statins noch unbekannt, obwohl dies als Klasseneffekt angesehen werden kann.51,52 In der größten Meta – Bisher hatte Pravastatin das geringste Risiko, Simvastatin und Atorvastatin ein mäßiges Risiko und Rosuvastatin das höchste Risiko, neu auftretenden Diabetes zu verursachen.53 Keiner dieser Befunde war jedoch statistisch signifikant.53 Zusätzlich der Befund, dass Diabetes Das Risiko steigt, wenn die Statindosis inkonsistent ist.54
Statin-induzierter Diabetes tritt am häufigsten bei Personen auf, die bereits ein hohes Risiko für die Entwicklung von Diabetes haben.50,54 Dies schließt ältere Patienten und Patienten mit Prädiabetes oder Stoffwechsel ein Syndrom.50,55 Ein konsistenter Befund war, dass für jeden neuen Fall von durch Statine verursachtem Diabetes mehrere CVEs bei Patienten mit höherem Risiko verhindert werden können.50 Daher sollten Apotheker einen beraten xious Statinkonsumenten mit mittlerem oder hohem Risiko für CV-Komplikationen, dass das Risiko, an Diabetes zu erkranken, durch die Vorteile der CV-Risikominderung mehr als ausgeglichen wird. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist jedoch bei Patienten mit einem sehr geringen CVE-Risiko unklar.50
SCHLUSSFOLGERUNG
Obwohl die Statintherapie nicht ohne Risiken ist, hat sie Vorteile bei der Reduzierung der CV-Ergebnisse machte es zum Eckpfeiler der CVE-Prävention. Die verfügbaren Richtlinien unterscheiden sich stark, aber die einzige Konstante ist, dass Statine bei fast jedem Patienten eine Erstlinientherapie zur Primär- und Sekundärprävention sein sollten. Die weit verbreitete generische Verfügbarkeit von Statinen hat diese Wirkstoffe zunehmend zugänglicher gemacht. Wenn der Apotheker versteht, dass nicht alle Statine gleich sind, kann er dazu beitragen, für jeden Patienten das bestmögliche Ergebnis zu erzielen.
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