Überprüfung von 23 Patienten, die vom Stiff-Man-Syndrom betroffen sind: klinische Unterteilung in das Stiff-Trunk-Syndrom (Man-Syndrom), das Stiff-Limb-Syndrom und die progressive Enzephalomyelitis mit Rigidität Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

Ergebnisse

Insgesamt 23 Patienten wurden zur Analyse in die Studie aufgenommen. Nach der Überprüfung stellte sich heraus, dass diese Patienten in zwei Gruppen eingeteilt werden konnten: Patienten mit progressiver Enzephalomyelitis mit Rigidität, einer akuten oder subakuten Erkrankung, die innerhalb eines Jahres zum Tod führte, und Patienten mit chronischem Verlauf. Die zweite Gruppe wurde weiter unterteilt in diejenigen, bei denen Starrheit und Krämpfe in den axialen Muskeln (des Halses, des Rumpfes und der proximalen unteren Extremität) dominierten, und diejenigen, bei denen Rigidität und Krämpfe in einem oder mehreren distalen Gliedmaßen zum Zeitpunkt von dominierten ihre erste Beurteilung (3 Monate bis 4 Jahre nach Ausbruch der Krankheit). In der Praxis war die Unterscheidung relativ absolut, wobei nur zwei der 13 Patienten mit steifen Gliedmaßen Anzeichen einer axialen Steifheit aufwiesen. Bei einem dieser Patienten hatten sich die axialen Schwierigkeiten um mehrere Jahre verzögert, und bei beiden waren sie zum Zeitpunkt ihrer ersten Beurteilung von distaler Steifheit und Krämpfen überschattet. Patienten mit axialer Rigidität erfüllten die Kriterien von Lorish et al. Für die Diagnose des Stiff-Man-Syndroms, mit Ausnahme des Behandlungsansprechens, das wir nicht als absolute Voraussetzung für die Diagnose betrachten.7 Patienten mit distaler Rigidität hatten einen ähnlichen Zustand beschrieben von Brown et al.4 Wir nennen dies das Syndrom der steifen Gliedmaßen.

KLINISCHE EIGENSCHAFTEN

Es gab keine deutlichen Unterschiede in der Geschlechtsverteilung oder im Alter von Patienten mit axialer oder distaler Rigidität (Tabelle 1). Die Krankheitsdauer (1 bis 19 Jahre) war zwischen diesen beiden Gruppen ebenfalls wenig unterschiedlich, obwohl die Patienten mit fortschreitender Enzephalomyelitis mit Rigidität schnell seiner Störung erlagen und beide innerhalb von Wochen nach Entwicklung ihrer ersten Symptome der Rigidität starben.

Die Darstellungsmerkmale dieser verschiedenen Erkrankungen stimmten fast vollständig mit der unterschiedlichen Verteilung der Starrheit bei der Untersuchung überein . So klagten sieben von acht Patienten mit axialer Steifheit und dem Stiff-Man-Syndrom über Steifheit und schmerzhafte Krämpfe des unteren Rückens mit einer gewissen Beteiligung ihrer proximalen Beine und den damit verbundenen Schwierigkeiten beim Gehen. Das erste Symptom bei einem Patienten in dieser Gruppe war die Steifheit des gesamten Beins, aber eine deutliche Beteiligung der paraspinalen und abdominalen Muskulatur der Lendenwirbelsäule dominierte das klinische Bild zum Zeitpunkt seiner ersten Beurteilung. Im Gegensatz dazu war die anfängliche Beschwerde bei Patienten mit distaler Rigidität (Stiff-Limb-Syndrom) Steifheit und schmerzhafter Krampf eines Gliedes, normalerweise der Wade und des Fußes, mit Schwierigkeiten beim Gehen. Krämpfe in allen Gruppen können spontan, reflexartig oder durch freiwilliges Handeln hervorgerufen werden. Obwohl Krämpfe eine ruckartige Qualität haben könnten, insbesondere bei Patienten mit distaler Rigidität, hatte keiner der Patienten generalisierte myoklonische Rucke.

Alle bis auf einen Patienten mit axialer Rigidität hatten eine übertriebene Lordose der Lendenwirbelsäule, aber keiner hatte eine festsitzende Abnormalität Haltung eines distalen Gliedes. Im Gegensatz dazu war letzteres ein universeller Befund bei Menschen mit distaler Starrheit. Bei zwei Patienten war in dieser Gruppe eher der distale Arm als das Bein beteiligt. Bei dem einen Patienten mit distaler Rigidität, aber früher symptomatischer Beteiligung der Rumpfmuskulatur war dies erst 3–4 Jahre nach klinischer Beteiligung der unteren Extremität mit einer lumbalen Hyperlordose verbunden. Im anderen Fall einer Beteiligung der Rumpfmuskulatur mit distaler Rigidität entwickelten sich diese Symptome 16 Jahre nach Ausbruch der Krankheit. Progressive Enzephalomyelitis mit Rigidität begann mit einer Beteiligung der Bulbaren. Innerhalb von Tagen bis Wochen waren die Gliedmaßen und dann die Rumpfmuskeln betroffen.

Die Naturgeschichte war in den drei Gruppen unterschiedlich. Patienten mit axialer Steifheit (Stiff-Man-Syndrom) schienen sich nach Monaten bis Jahren zu entwickeln und zu stabilisieren. Im Gegensatz dazu folgten sieben Patienten mit distaler Steifheit (Stiff-Limb-Syndrom) einem rezidivierenderen und remittierenderen Verlauf. Die meisten Patienten hatten mehrere Jahre lang isolierte Steifheit und Krämpfe der unteren Extremitäten, aber mit der Zeit entwickelten etwa drei Viertel der Patienten eine Beteiligung der oberen Extremität, die Hälfte entwickelte eine leichte Schließmuskelstörung (Harnfrequenz, Dringlichkeit und gelegentliche Dranginkontinenz) und Fast 40% entwickelten Symptome oder Anzeichen einer Hirnstammstörung (oft vorübergehend). Die mittleren Zeiträume vor der Beteiligung der oberen Gliedmaßen, Schließmuskeln oder des Hirnstamms betrugen 3, 5 bzw. 2 Jahre. Patienten mit distaler Rigidität werden mit der Zeit immer behinderter, wobei sechs Patienten trotz Behandlung nach durchschnittlich 3,5 Jahren an einen Rollstuhl gebunden werden.Im Gegensatz dazu wurde keiner der Patienten mit chronischer axialer Steifheit (Stiff-Man-Syndrom) an einen Rollstuhl gebunden. Keiner der Patienten mit axialer oder distaler Steifheit entwickelte Anzeichen einer zugrunde liegenden Malignität.

UNTERSUCHUNGSERGEBNISSE

Es gab keine signifikanten Unterschiede bei den routinemäßigen hämatologischen und biochemischen Blutuntersuchungen, mit Ausnahme des Vorhandenseins von Diabetes mellitus bei drei Patienten mit axialer Steifheit (Stiff-Man-Syndrom; Tabelle 2). Alle bis auf einen Patienten mit axialer Rigidität hatten Antikörper gegen Glutaminsäuredecarboxylase (GAD) im Serum zusammen mit einer Reihe anderer Autoantikörper (einschließlich Anti-Inselzellen-, Schilddrüsen-Mikrosomen-, Magen-Parietalzellen- und Glattmuskel-Antikörper). Die meisten Patienten mit distaler Steifheit (Stiff-Limb-Syndrom) waren dagegen Anti-GAD-Antikörper-negativ. Die beiden Patienten, bei denen Anti-GAD-Antikörper vorhanden waren, waren ansonsten nicht von anderen Patienten mit distaler Steifheit zu unterscheiden. Patienten mit distaler Rigidität hatten auch eine viel geringere Inzidenz anderer Autoantikörper.

Just Über die Hälfte der Patienten mit axialer Rigidität (Stiff-Man-Syndrom) hatten oligoklonale Banden, die auf den Liquor beschränkt waren, während nur 17% der Patienten mit distaler Rigidität (Stiff-Limb-Syndrom) solche Banden im Liquor hatten. Der Indexpatient mit progressiver Enzephalomyelitis mit Rigidität hatte von Beginn seines starren Syndroms an einen abnormalen Liquor, und mit fortschreitender Krankheit auch die Anomalien des Liquors mit zunehmender Lymphozytose und anhaltenden oligoklonalen Banden mit einer erhöhten Proteinkonzentration

Bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten wurden im MRT keine Anomalien festgestellt. Die Gehirnanomalien bei den verbleibenden Patienten bestanden aus einer oder wenigen unspezifischen Läsionen der weißen Substanz (n = 3), mesialer Temporalsklerose bei einem jungen Patienten mit Epilepsie6 und globaler Atrophie (n = 1). Die einzige abnorme Wirbelsäulen-MRT war bei einer 37-jährigen Frau mit distaler Steifheit, bei der Läsionen der weißen Substanz im Halsmark verstreut waren. Die Art dieser Anomalien war nicht klar, aber ihre zentrale motorische Leitungszeit und die somatosensorisch evozierten Potentiale (SEPs) der Gliedmaßen waren normal. Die routinemäßige periphere Neurophysiologie zeigte keine Hinweise auf eine Neuropathie oder ein neuromuskuläres Problem. Insbesondere hatte keiner der Patienten Anzeichen einer Neuromyotonie. Der Indexpatient mit progressiver Enzephalomyelitis mit Rigidität hatte in allen vier Gliedmaßen eine starke Denervierung. Die zentrale motorische Leitungszeit, die SEPs der unteren Extremitäten und die visuell hervorgerufenen Reaktionen waren jeweils nur bei einem Patienten abnormal.

Alle Patienten mit axialer Steifheit (Stiff-Man-Syndrom) hatten eine kontinuierliche motorische Einheitsaktivität in ihren lumbalen paraspinalen Muskeln wobei die Hälfte eine zusätzliche kontinuierliche motorische Aktivität in ihren proximalen unteren Gliedmaßen aufweist. Im Gegensatz dazu hatten nur vier Patienten (31%) mit distaler Steifheit (Stiff-Limb-Syndrom) eine kontinuierliche Aktivität der motorischen Einheiten in ihren paraspinalen Muskeln, während bei allen Patienten eine kontinuierliche Aktivität der motorischen Einheiten distal im betroffenen Bein oder Arm aufgezeichnet wurde. Die kontinuierliche Aktivität der motorischen Einheiten war tendenziell bei der Hälfte der Patienten mit distaler Steifheit segmentiert. Die kutaneomuskulären Reflexe des N. tibialis am Knöchel waren in beiden Gruppen mit chronischer Steifheit praktisch immer abnormal. In ähnlicher Weise hatten etwa zwei Drittel der Patienten in jeder Gruppe Reflexkrämpfe gegen unerwartete Hörreize. Die Art der EMG-Aktivität, die während der Aktion aufgezeichnet wurde, und reflexinduzierte Krämpfe dienten jedoch zur Unterscheidung zwischen den beiden Gruppen (Abb. 1). Bei Patienten mit axialer Steifheit (Stiff-Man-Syndrom) war die EMG-Entladung nicht von einem normalen Interferenzmuster zu unterscheiden, aber bei drei Viertel der Patienten mit distaler Steifheit (Stiff-Limb-Syndrom) war die EMG abnormal segmentiert und bestand aus den gruppierten Entladungen vieler Motoren Einheiten (oft eine Verschärfung des Ruheentladungsmusters). Wiederholte EMG-Bursts waren bei allen bis auf drei dieser Patienten unregelmäßig.

ANTWORT AUF THERAPIE

Der Indexpatient mit progressiver Enzephalomyelitis mit Rigidität zeigte keine Reaktion auf hochdosiertes Baclofen und Diazepam sowie hochdosiertes intravenöses Methylprednisolon, intravenöses Immunglobulin und Plasmaaustausch. Der andere Patient benötigte Diamorphin zur Kontrolle seiner schmerzhaften Krämpfe.

Steifheit und Krämpfe reagierten auf eine Kombination von Baclofen und Diazepam bei allen bis auf einen Patienten mit axialer Steifheit (Stiff-Man-Syndrom), mit Ausnahme der Patient mit negativen Anti-GAD-Antikörpern. Die Mobilität verbesserte sich bei der Hälfte der Patienten, und die Behandlungseffekte hielten im Laufe der Zeit an. Im Gegensatz dazu sprachen zwei Patienten mit distaler Steifheit (Stiff-Limb-Syndrom) nicht auf eines oder beide Medikamente an, und sieben sprachen nur teilweise an. Die Mobilität verbesserte sich nur bei einem Viertel der Patienten mit distaler Steifheit.

Die Rolle der Immunsuppression war weniger klar. Fünf Patienten mit distaler Steifheit (Stiff-Limb-Syndrom) wurden entweder mit oralen oder intravenösen Steroiden behandelt, und nur einer berichtete über einen geringen Nutzen, wobei ein anderer Patient eine deutliche Verschlechterung beschrieb. Einer der beiden mit Steroiden behandelten Patienten mit axialer Steifheit hatte einen leichten Nutzen, der andere berichtete über keine signifikante Veränderung seines Zustands. Die beiden mit Plasmaaustausch behandelten Patienten mit axialer Steifheit (Stiff-Man-Syndrom) berichteten über keinen Nutzen, während ein mit intravenösem Immunglobulin behandelter Patient dramatisch reagierte.5 Diese Behandlungen wurden bei Patienten mit distaler Steifheit (Stiff-Limb-Syndrom) nicht ausprobiert.

PATHOLOGISCHE ERGEBNISSE BEI EINEM PATIENTEN MIT PROGRESSIVER ENCEPHALOMYELITIS MIT RIGIDITÄT

Nur ein Patient kam postmortal. Beide Lungen waren mit einer fleckigen Basalkonsolidierung verstopft, was die Bronchopneumonie als unmittelbare Todesursache bestätigte. Eine gründliche Untersuchung ergab keine okkulte Malignität. Das Gehirn wog 1490 g und hatte keine Atrophie oder strukturelle Abnormalität. Histologisch gab es eine chronische Leptomeningitis, besonders schwer bei den über Hirnstamm und Rückenmark liegenden Leptomeningen. Es gab auch Hinweise auf eine floride subakute Polioenzephalitis mit häufigen Manschetten reifer perivaskulärer Lymphozyten (gemischte T- und B-Zellen), Plasmazellen und Makrophagen sowie auf Neuronophagie, Mikroglia-Knötchen und diffuse Mikroglia-Aktivierung, begleitet von einer ausgeprägten Astrogliose (Abb. 2). . Infolgedessen gab es in den betroffenen Bereichen einen variablen neuronalen Verlust. In den Gehirnhälften war der enzephalitische Prozess in der grauen Substanz des medialen Temporallappens einschließlich des Hippocampus und der Amygdala, des vorderen Cingulums und der Inselrinde am schwerwiegendsten. Ähnliche, wenn auch weniger schwerwiegende Veränderungen waren in der grauen Substanz des Thalamus vorhanden. Subthalamus, Hypothalamus einschließlich der Mamillarkörper, Putamen, Globus Pallidus und Nucleus Basalis von Meynert. Der Hirnstamm zeigte eine weitgehende Beteiligung: Die periaquäduktale graue Substanz, der dritte Nervenkern, der rote Kern und die Substantia nigra waren im Mittelhirn betroffen, und die Beteiligung der periaquäduktalen grauen Substanz, der Loci Coerulei, des Nucleus Centralis Superior, des Nucleus Centralis Oralis und des Processus Griseum Pontis supralemniscalis und das griseum pontis waren in den pons erkennbar. Das Medulla gehörte auch zu den am stärksten betroffenen anatomischen Bereichen, und es wurde festgestellt, dass sowohl Mikroglia-Knötchen als auch Manschetten perivaskulärer Lymphozyten die graue Substanz unter dem vierten Ventrikel stark beeinflussen. Zu den beteiligten Strukturen gehörten der hypoglossale Kern, der dorsale Motorkern des 10. Hirnnervs, der mediale vestibuläre Kern und der laterale Cuneatkern. Darüber hinaus waren auch die medulläre retikuläre Formation und die minderwertige Olive betroffen. Im unteren Medulla war der hypoglossale Kern relativ leicht betroffen, ebenso wie die Gracile- und Cuneate-Kerne sowie der Nucleus tractus spinalis trigemini. Das Kleinhirn zeigte einen moderaten Purkinje-Zellverlust mit Erhaltung und Gliose der Korbzellen und Mikrogliose der molekularen Schicht. Mikrogliazellenknoten wurden im Zahnkern des Kleinhirns festgestellt.

Mehrere Ebenen, die die Hals-, Brust-, Lenden-, und Sakralband wurden untersucht. Alle Hauptbereiche des Rückenmarks zeigten eine beträchtliche Zunahme der Anzahl von Mikogliazellen in der grauen Substanz mit häufiger Bildung von Mikrogliazellenknoten.Die vorderen Hornzellen zeigten im Allgemeinen eine leichte Depletion und die intermediolateralen Zellsäulen waren in einigen Konzentrationen beteiligt. Die Neuronen von Clarkes Säule schienen erhalten zu sein. Häufige, ziemlich dicke perivaskuläre lymphatische Manschetten waren in den lateralen und posterioren Säulen auf allen Ebenen und in der vorderen Säule auf einigen Ebenen der untersuchten Schnur vorhanden. Die weiße Substanz war auf allen untersuchten Ebenen gut myelinisiert. Spezielle Färbungen für Bakterien und Pilze waren negativ, ebenso wie Immunfärbungen für Herpes-simplex-Virus, Cytomegalievirus und Toxoplasma gondii. Autonome Ganglien (Ganglien des oberen Gebärmutterhalses, paravertebrale sympathische Ganglien und Zöliakie-Ganglion) zeigten variable Infiltrate chronisch entzündlicher Zellen innerhalb der Ganglien an hauptsächlich perivaskulären und subkapsulären Stellen. Die Infiltrate bestanden aus Lymphozyten, Plasmazellen und Makrophagen. Dieser entzündliche Prozess schien besonders ausgeprägt in den Zöliakie-Ganglien zu sein, in denen diffuse Infiltrate von Makrophagen vorhanden waren, die Ganglienzellen mit fokaler Neuronophagie umgeben. Dorsale Wurzelganglien auf zervikaler und thorakaler Ebene zeigten ein milderes, aber ähnliches Entzündungsbild. Es war schwierig, das Ausmaß des Nervenzellverlusts innerhalb dieser peripheren Ganglien zu bestimmen, aber Knötchen von Nageotte wurden in erhöhter Anzahl festgestellt, was auf eine fokale Depletion hinweist. Die Rückenwurzeln zeigten jedoch keine signifikante Erschöpfung der myelinisierten Fasern. Der Nervus medianus zeigte fokale lymphozytische Infiltrate im Endoneurium ohne Anzeichen einer Degeneration.