Die meisten Fälle des Rett-Syndroms werden durch eine Veränderung (auch als Mutation bezeichnet) in einem einzelnen Gen verursacht. 1999 entdeckten NICHD-unterstützte Wissenschaftler, dass die meisten klassischen Fälle des Rett-Syndroms durch eine Mutation innerhalb des Methylcytosin-bindenden Protein 2 (MECP2) -Gens verursacht werden. Das MECP2-Gen befindet sich auf dem X-Chromosom. Zwischen 90% und 95% der Mädchen mit Rett-Syndrom haben eine Mutation im MECP2-Gen.1,2,3 Unter Familien mit einem vom Rett-Syndrom betroffenen Kind ist die Wahrscheinlichkeit, ein zweites Kind mit dem Syndrom zu bekommen, sehr gering.4
Acht Mutationen im MECP2-Gen sind die häufigsten Ursachen für das Rett-Syndrom. Die Entwicklung und Schwere der Symptome des Rett-Syndroms hängen vom Ort und der Art der Mutation des MECP2-Gens ab.5 Das MECP2-Gen bildet ein Protein, das für die Entwicklung des Nervensystems, insbesondere des Gehirns, erforderlich ist . Die Mutation bewirkt, dass das Gen entweder unzureichende Mengen dieses Proteins produziert oder ein beschädigtes Protein bildet, das der Körper nicht verwenden kann. In beiden Fällen entwickelt sich das Rett-Syndrom, wenn nicht genügend Arbeitsprotein vorhanden ist, damit sich das Gehirn normal entwickeln kann.
Forscher versuchen immer noch genau zu verstehen, wie und wie das Gehirn dieses Protein namens MeCP2 verwendet Probleme mit diesem Protein verursachen die typischen Merkmale des Rett-Syndroms.
Mutationen an zwei anderen Genen können einige der atypischen Varianten des Rett-Syndroms verursachen: Das angeborene Rett-Syndrom (Rolando-Variante) ist mit Mutationen des FOXG1-Gens verbunden und CDKL5-Mutationen sind mit der früh einsetzenden oder Hanefeld-Variante verbunden.6,7 Männer, die von diesen Arten von Mutationen betroffen sind, können das Säuglingsalter überleben. Männer können auch eine Verdoppelung eines normalen MECP2-Gens aufweisen und überleben, sind jedoch stark betroffen. Zu viel MeCP2-Protein ist für die Entwicklung ebenso schlecht wie zu wenig.
Wird das Rett-Syndrom von einer Generation zur nächsten weitergegeben?
In fast allen Fällen die genetische Veränderung, die das Rett-Syndrom verursacht ist spontan, was bedeutet, dass es zufällig passiert. Solche zufälligen Mutationen werden normalerweise nicht vererbt oder von einer Generation zur nächsten weitergegeben. In einem sehr kleinen Prozentsatz der Familien werden Rett-Mutationen jedoch von weiblichen Trägern vererbt und weitergegeben.2,8
Warum haben hauptsächlich Frauen und so wenige Jungen ein Rett-Syndrom?
Zwei Arten von Chromosomen bestimmen das Geschlecht eines Embryos: das X- und das Y-Chromosom. Mädchen haben zwei X-Chromosomen und Jungen haben ein X- und ein Y-Chromosom.
Da sich das mutierte Gen, das das Rett-Syndrom verursacht, auf dem X-Chromosom befindet, haben Frauen die doppelte Möglichkeit, eine Mutation in einem der Chromosomen zu entwickeln ihre X-Chromosomen. Frauen mit Rett-Syndrom haben normalerweise ein mutiertes X-Chromosom und ein normales X-Chromosom. Nur ein X-Chromosom in einer bestimmten Zelle bleibt während des gesamten Lebens aktiv, und die Zellen bestimmen zufällig, welches X-Chromosom aktiv bleibt. Wenn die Zellen häufiger ein aktives mutiertes Gen als das normale Gen haben, sind die Symptome des Rett-Syndroms schwerwiegender. Dieser zufällige Prozess ermöglicht es den meisten Frauen mit Rett-Syndrom, das Säuglingsalter zu überleben.
Da die meisten Jungen nur ein X-Chromosom haben, werden die schädlichen Auswirkungen bei Mutation dieses Gens zur Entstehung des Rett-Syndroms nicht durch das Vorhandensein einer Sekunde gemildert normales X-Chromosom. Infolgedessen sind viele Männer mit Rett-Syndrom tot geboren oder leben nicht nach dem Säuglingsalter.6,9
Einige Jungen mit Rett-Syndrom leben jedoch nach dem Säuglingsalter, wahrscheinlich aus einem von drei Gründen:
- Mosaizismus (ausgesprochen moh-ZEY-uh-siz-uhm), ein Zustand, bei dem einzelne Zellen innerhalb derselben Person ein anderes Erbgut haben. Dies bedeutet, dass einige der X-Chromosomengene im Körper eines Jungen die Rett-Mutation aufweisen und einige Gene die Mutation nicht aufweisen. Wenn ein geringerer Prozentsatz der Gene die Rett-Syndrom-Mutation aufweist, sind die Symptome nicht so schwerwiegend. Ein Junge kann zwei X-Chromosomen und ein Y-Chromosom haben (Klinefelter-Syndrom). In jeder Zelle ist nur ein X-Chromosom aktiv. Wenn also ein X eine Mutation in MECP2 trägt, hängt die Schwere der Symptome davon ab, wie Viele Zellen haben die Mutante X im Körper aktiv.
- Die genetische Mutation ist weniger schwerwiegend als die anderer Formen von Rett-Syndrom-Mutationen.9
Duplikation der Das MECP2-Gen kann bei Jungen auftreten und die geistige und körperliche Funktion beeinträchtigen.