KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkmechanismus
Ondansetron ist ein selektiver 5-HT3-Rezeptorantagonist. Während sein Wirkungsmechanismus nicht vollständig charakterisiert wurde, ist Ondansetron kein Dopaminrezeptor-Antagonist. Serotoninrezeptoren vom Typ 5-HT3 sind sowohl peripher an den Vagusnervenenden als auch zentral in der Chemorezeptor-Triggerzone des Bereichs postrema vorhanden. Es ist nicht sicher, ob die antiemetische Wirkung von Ondansetron zentral, peripher oder an beiden Stellen vermittelt wird. Eine zytotoxische Chemotherapie scheint jedoch mit der Freisetzung von Serotonin aus den Enterochromaffinzellen des Dünndarms verbunden zu sein. Beim Menschen steigt die Ausscheidung von 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) im Urin nach Verabreichung von Cisplatin parallel zum Einsetzen des Erbrechen an. Das freigesetzte Serotonin kann die vagalen Afferenzen durch die 5-HT3-Rezeptoren stimulieren und den Erbrechenreflex auslösen.
Pharmakodynamik
Bei gesunden Probanden hatten intravenöse Einzeldosen von 0,15 mg / kg Ondansetron Keine Auswirkung auf die Motilität der Speiseröhre, die Motilität des Magens, den niedrigeren Schließmuskeldruck der Speiseröhre oder die Transitzeit des Dünndarms. Es wurde gezeigt, dass die mehrtägige Verabreichung von Ondansetron den Darmtransit bei gesunden Probanden verlangsamt. Ondansetron hat keinen Einfluss auf die Plasmaprolactinkonzentrationen. Die Verlängerung der QTc-Intervalle wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten und positiv kontrollierten Crossover-Studie mit intravenöser Einzeldosis in untersucht 58 gesunde Probanden. Der maximale mittlere Unterschied (95% obere Konfidenzgrenze) in QTcF gegenüber Placebo nach Basiskorrektur betrug 19,5 (21,8) Millisekunden und 5,6 (7,4) Millisekunden nach 15-minütigen intravenösen Infusionen von 32 mg bzw. 8 mg Ondansetron-Injektion. Eine signifikante Expositions-Antwort-Beziehung wurde zwischen der Ondansetron-Konzentration und ΔΔQTcF identifiziert. Unter Verwendung der etablierten Expositions-Antwort-Beziehung hatten 24 mg, die über 15 Minuten intravenös infundiert wurden, einen mittleren vorhergesagten (95% oberes Vorhersageintervall) ΔΔQTcF von 14,0 (16,3) Millisekunden. Im Gegensatz dazu hatten 16 mg, die unter Verwendung des gleichen Modells über 15 Minuten intravenös infundiert wurden, einen mittleren vorhergesagten (95% oberes Vorhersageintervall) ΔΔQTcF von 9,1 (11,2) Millisekunden. In dieser Studie verlängerte die über 15 Minuten infundierte 8-mg-Dosis das QT-Intervall in keinem klinisch relevanten Ausmaß.
Pharmakokinetik
Absorption
Ondansetron ist wird aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und unterliegt einem First-Pass-Metabolismus. Die mittlere Bioverfügbarkeit bei gesunden Probanden nach Verabreichung einer einzelnen 8-mg-Tablette beträgt ungefähr 56%. Die systemische Ondansetron-Exposition steigt nicht proportional zur Dosis an. Die Fläche unter der Kurve (AUC) einer 16-mg-Tablette war 24% größer als bei einer 8-mg-Tablettendosis vorhergesagt. Dies kann auf eine gewisse Verringerung des First-Pass-Metabolismus bei höheren oralen Dosen zurückzuführen sein.
Lebensmitteleffekte
Die Bioverfügbarkeit wird auch durch das Vorhandensein von Lebensmitteln leicht verbessert.
Verteilung
Die in vitro gemessene Plasmaproteinbindung von Ondansetron betrug 70% bis 76% über den Konzentrationsbereich von 10 bis 500 ng / ml. Das zirkulierende Arzneimittel verteilt sich auch in Erythrozyten.
Elimination
Metabolismus und Ausscheidung
Ondansetron wird beim Menschen weitgehend metabolisiert, wobei ungefähr 5% einer radioaktiv markierten Dosis als die gewonnen werden Ausgangsverbindung aus dem Urin. Die Metaboliten werden im Urin beobachtet. Der primäre Stoffwechselweg ist die Hydroxylierung am Indolring, gefolgt von der anschließenden Glucuronid- oder Sulfatkonjugation. In-vitro-Metabolismusstudien haben gezeigt, dass Ondansetron ein Substrat für humane hepatische Cytochrom P-450-Enzyme ist, einschließlich CYP1A2, CYP2D6, und CYP3A4. In Bezug auf den Gesamtumsatz mit Ondansetron spielte CYP3A4 die vorherrschende Rolle. Aufgrund der Vielzahl von Stoffwechselenzymen, die Ondansetron metabolisieren können, ist es wahrscheinlich, dass die Hemmung oder der Verlust eines Enzyms (z. B. genetischer CYP2D6-Mangel) durch andere kompensiert wird und zu einer geringen Änderung der Gesamtraten der Ondansetron-Elimination führen kann. P. >
Obwohl einige nicht konjugierte Metaboliten eine pharmakologische Aktivität aufweisen, werden diese im Plasma nicht in Konzentrationen gefunden, die wahrscheinlich signifikant zur biologischen Aktivität von Ondansetron beitragen.
Spezifische Populationen
Alter
Geriatrische Population
Bei Patienten über 75 Jahren ist im Vergleich zu jüngeren Probanden eine Verringerung der Clearance und eine Erhöhung der Eliminationshalbwertszeit zu beobachten.
Geschlecht
Geschlechtsspezifische Unterschiede zeigten sich bei der Disposition von Ondansetron als Einzeldosis. Das Ausmaß und die Absorptionsrate sind bei Frauen größer als bei Männern. Eine langsamere Clearance bei Frauen, ein geringeres scheinbares Verteilungsvolumen (angepasst an das Gewicht) und eine höhere absolute Bioverfügbarkeit führten zu höheren Plasma-Ondansetron-Konzentrationen.Diese höheren Plasmakonzentrationen können teilweise durch Unterschiede im Körpergewicht zwischen Männern und Frauen erklärt werden. Es ist nicht bekannt, ob diese geschlechtsspezifischen Unterschiede klinisch wichtig waren. Detailliertere pharmakokinetische Informationen sind in den Tabellen 5 und 6 enthalten.
Tabelle 5: Pharmakokinetik bei männlichen und weiblichen gesunden Probanden nach einmaliger Gabe einer ZOFRAN 8-mg-Tablette
Tabelle 6: Pharmakokinetik bei gesunden männlichen und weiblichen Probanden nach einmaliger Gabe einer ZOFRAN 24 mg Tablette
Nierenfunktionsstörung
Es wird nicht erwartet, dass eine Nierenfunktionsstörung die Gesamtclearance von Ondansetron signifikant beeinflusst, da nur die renale Clearance vorliegt 5% der Gesamtfreigabe. Die mittlere Plasma-Clearance von Ondansetron war jedoch bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml / min) um etwa 50% verringert. Die Verringerung der Clearance war variabel und nicht konsistent mit einer Erhöhung der Halbwertszeit.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist die Clearance zweifach reduziert und die mittlere Halbwertszeit ist auf 11,6 Stunden erhöht, verglichen mit 5,7 Stunden bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score von 10 oder mehr) ist die Clearance 2- bis 3-fach verringert und das scheinbare Verteilungsvolumen erhöht, was zu einer Erhöhung der Halbwertszeit auf 20 Stunden führt.
Arzneimittelwechselwirkungsstudien
CYP 3A4-Induktoren
Die Ondansetron-Elimination kann durch Cytochrom P-450-Induktoren beeinflusst werden. In einer pharmakokinetischen Studie mit 16 epileptischen Patienten, die chronisch mit CYP3A4-Induktoren, Carbamazepin oder Phenytoin behandelt wurden, wurde eine Verringerung der AUC, Cmax und der Hälfte von Ondansetron beobachtet. Dies führte zu einer signifikanten Erhöhung der Clearance von Ondansetron. Es wird jedoch nicht angenommen, dass dieser Anstieg klinisch relevant ist.
Chemotherapeutika
Carmustin, Etoposid und Cisplatin beeinflussen die Pharmakokinetik von Ondansetron nicht.
Antazida
Die gleichzeitige Verabreichung von Antazida verändert die Absorption von Ondansetron nicht.
Klinische Studien
Prävention von durch Chemotherapie induzierter Übelkeit und Erbrechen
Hochemetogene Chemotherapie
In 2 randomisierten, doppelblinden Monotherapie-Studien war eine orale Einzeldosis von 24 mg ZOFRAN einer relevanten historischen Placebo-Kontrolle bei der Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit hochemetogenem Krebs überlegen Chemotherapie, einschließlich Cisplatin größer oder gleich 50 mg / m2. Die Verabreichung von Steroiden wurde von diesen klinischen Studien ausgeschlossen. Bei mehr als 90% der Patienten, die im historischen Placebo-Vergleich eine Cisplatin-Dosis von 50 mg / m2 oder mehr erhielten, trat ohne antiemetische Therapie Erbrechen auf. In der ersten Studie wurden orale Ondansetron-Dosen verglichen 24 mg als Einzeldosis, 8 mg alle 8 Stunden für 2 Dosen und 32 mg als Einzeldosis bei 357 erwachsenen Krebspatienten, die eine Chemotherapie mit Cisplatin größer oder gleich 50 mg / m2 erhalten. Die erste oder einzelne Dosis wurde 30 Minuten vor der Chemotherapie verabreicht. Insgesamt 66% der Patienten in der Ondansetron 24-mg-Gruppe einmal täglich, 55% in der Ondansetron 8-mg-Gruppe zweimal täglich und 55% in der Ondansetron 32-mg-Gruppe einmal täglich abgeschlossen Die 24-Stunden-Testphase mit 0 emetischen Episoden und ohne antiemetische Rettungsmedikamente ist der primäre Endpunkt der Wirksamkeit. Es wurde gezeigt, dass jede der 3 Behandlungsgruppen einer historischen Placebo-Kontrolle statistisch signifikant überlegen ist. In derselben Studie hatten 56% der Patienten, die eine orale Einzeldosis von 24 mg Ondansetron erhielten, während der Behandlung keine Übelkeit 24-Stunden-Testzeitraum, verglichen mit 36% der Patienten in der oralen Ondansetron-8-mg-Gruppe zweimal täglich (P = 0,001) und 50% in der oralen Ondansetron-32-mg-Gruppe einmal täglich. Dosierungsschemata von ZOFRAN 8 mg zweimal täglich und 32 mg einmal täglich werden nicht zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit einer hochemetogenen Chemotherapie empfohlen.
In einer zweiten Studie wurde die Wirksamkeit einer einzelnen oralen Dosis von 24 mg untersucht von ZOFRAN zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit einer hochemetogenen Chemotherapie gegen Krebs, einschließlich Cisplatin größer oder gleich 50 mg / m2, wurde bestätigt.
Mäßig emetogene Chemotherapie
Eine randomisierte Eine placebokontrollierte Doppelblindstudie wurde in den USA bei 67 Patienten durchgeführt, die eine Chemotherapie auf Cyclophosphamid-Basis erhielten, die Doxorubicin enthielt. Die erste 8-mg-Dosis von ZOFRAN wurde 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie verabreicht, mit einer anschließenden Dosis 8 Stunden nach der ersten Dosis, gefolgt von 8 mg ZOFRAN zweimal täglich für 2 Tage nach Abschluss der Chemotherapie. P. >
ZOFRAN war bei der Vorbeugung von Erbrechen signifikant wirksamer als Placebo. Das Ansprechen auf die Behandlung basierte auf der Gesamtzahl der emetischen Episoden während des dreitägigen Versuchszeitraums. Die Ergebnisse dieses Versuchs sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
Tabelle 7: Emetische Episoden – Ansprechen der Behandlung bei Patienten, die eine mäßig emetogene Chemotherapie erhalten (auf Cyclophosphamid basierendes Regime, das Doxorubicin enthält)
| ZOFRAN (n = 33) |
Placebo (n = 34) |
P-Wert | |
| Ansprechen auf die Behandlung | |||
| 0 Emetische Episoden | 20 (61%) | 2 (6%) | < 0,001 |
| 1 bis 2 emetische Episoden | 6 (18%) | 8 (24%) | |
| Mehr als 2 emetische Episoden / zurückgezogen | 7 (21%) | 24 (71%) | < 0,001 |
| Mittlere Anzahl emetischer Episoden | 0,0 | Undefineda | |
| Medianzeit bis zur ersten emetischen Episode (Stunden) | Undefinedb | 6,5 | |
| ein Median undefiniert, da mindestens 50% der Patienten zurückgezogen wurden oder mehr als 2 hatten emetische Episoden. b Median undefiniert, da mindestens 50% der Patienten keine emetischen Episoden hatten. |
|||
In einer doppelblinden US-Studie an 336 Patienten, die eine Chemotherapie auf Cyclophosphamid-Basis erhielten, die entweder Methotrexat oder Doxorubicin enthielt, wurde ZOFRAN 8 mg zweimal täglich verabreicht Tag war genauso wirksam wie ZOFRAN 8 mg, das dreimal täglich verabreicht wurde, um Übelkeit und Erbrechen vorzubeugen. ZOFRAN 8 mg dreimal täglich ist kein empfohlenes Behandlungsschema für die Behandlung einer mäßig emetogenen Chemotherapie.
Das Ansprechen auf die Behandlung basierte auf der Gesamtzahl der emetischen Episoden während des dreitägigen Versuchszeitraums. In Tabelle 8 finden Sie Einzelheiten zu den untersuchten Dosierungsschemata und den Ergebnissen dieser Studie.
Tabelle 8: Emetische Episoden – Ansprechen der Behandlung nach zweimal täglicher und dreimal täglicher Verabreichung von ZOFRAN-Tabletten
| ZOFRAN-Tabletten | ||
| 8 mg zweimal Dailya (n = 165) |
8 mg dreimal täglich (n = 171) |
|
| Behandlung Antwort | ||
| 0 Emetische Episoden | 101 (61%) | 99 (58%) |
| 1-2 Emetische Episoden | 16 (10%) | 17 (10%) |
| Mehr als 2 emetische Episoden / zurückgezogen | 48 (29%) | 55 (32%) |
| Mittlere Anzahl emetischer Episoden | 0.0 | 0.0 |
| Medianzeit bis zur ersten emetischen Episode (h) | Undefinedc | Undefinedc |
| Median Übelkeit Scores (0-100) d | 6 | 6 |
| a Die ersten 8 -mg Dosis wurde 30 Minuten vor Beginn der emetogenen Chemotherapie verabreicht, mit einer anschließenden 8-mg-Dosis 8 Stunden nach der ersten Dosis, gefolgt von 8 mg zweimal täglich für 2 Tage nach Abschluss der Chemotherapie. b Die Die erste 8-mg-Dosis wurde 30 Minuten vor Beginn der emetogenen Chemotherapie verabreicht, gefolgt von 8-mg-Dosen 4 Stunden und 8 Stunden nach der ersten Dosis, gefolgt von 8 mg, die 2 Tage nach Abschluss der Chemotherapie dreimal täglich verabreicht wurden c Median undefiniert, da mindestens 50% der Patienten keine emetischen Episoden hatten. d Beurteilung der visuellen Analogskala: 0 = keine Übelkeit, 100 = Übelkeit so schlimm wie möglich. |
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Nachbehandlung
In einarmigen Studien wurden 148 Patienten, die eine Chemotherapie auf Cyclophosphamidbasis erhielten, mit 8 mg ZOFRAN erneut behandelt Ree-Zeiten täglich während der anschließenden Chemotherapie für insgesamt 396 Nachbehandlungskurse. In 314 (79%) der Nachbehandlungskurse traten keine emetischen Episoden auf, und in 43 (11%) der Nachbehandlungskurse traten nur 1 bis 2 emetische Episoden auf.
Pädiatrische Studien
Drei offene, einarmige, nicht US-amerikanische Studien wurden mit 182 pädiatrischen Patienten im Alter von 4 bis 18 Jahren mit Krebs durchgeführt, denen verschiedene Cisplatin- oder Noncisplatin-Therapien verabreicht wurden. Die Anfangsdosis der ZOFRAN-Injektion lag im Bereich von 0,04 bis 0,87 mg pro kg (Gesamtdosis von 2,16 mg bis 12 mg), gefolgt von der Verabreichung oraler Dosen von ZOFRAN im Bereich von 4 bis 24 mg täglich über 3 Tage. In diesen Studien zeigten 58% der 170 auswertbaren Patienten am ersten Tag ein vollständiges Ansprechen (keine emetischen Episoden). In zwei Studien war die Ansprechrate auf ZOFRAN 4 mg dreimal täglich bei Patienten unter 12 Jahren ähnlich wie bei ZOFRAN 8 mg dreimal täglich bei Patienten zwischen 12 und 18 Jahren. Die Prävention von Erbrechen bei diesen pädiatrischen Patienten war im Wesentlichen dieselbe wie bei Erwachsenen.
Strahleninduzierte Übelkeit und Erbrechen
Ganzkörperbestrahlung
In einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie bei 20 Patienten wurden 8 mg ZOFRAN verabreicht Die Verabreichung von 1,5 Stunden vor jeder Fraktion der Strahlentherapie über 4 Tage war signifikant wirksamer als Placebo, um Erbrechen durch Ganzkörperbestrahlung zu verhindern. Die Gesamtkörperbestrahlung bestand aus 11 Fraktionen (120 cGy pro Fraktion) über 4 Tage für insgesamt 1.320 cGy. Die Patienten erhielten 3 Fraktionen für 3 Tage, dann 2 Fraktionen am 4. Tag.
Einzelne Hochdosis-Fraktion-Strahlentherapie
In einer aktiv kontrollierten Doppelblindstudie bei 105 Patienten, die Single erhielten Bei einer hochdosierten Strahlentherapie (800 bis 1.000 cGy) über eine vordere oder hintere Feldgröße von mindestens 80 cm2 bis zum Bauch war ZOFRAN hinsichtlich der vollständigen Kontrolle des Erbrechens signifikant wirksamer als Metoclopramid (0 emetische Episoden). Die Patienten erhielten 1 bis 2 Stunden vor der Strahlentherapie die erste Dosis ZOFRAN (8 mg) oder Metoclopramid (10 mg). Wenn am Morgen eine Strahlentherapie durchgeführt wurde, wurden am späten Nachmittag 8 mg ZOFRAN oder 10 mg Metoclopramid verabreicht und vor dem Schlafengehen erneut wiederholt. Wenn am Nachmittag eine Strahlentherapie durchgeführt wurde, nahmen die Patienten 8 mg ZOFRAN oder 10 mg Metoclopramid nur einmal vor dem Schlafengehen ein. Die Patienten setzten die oralen Medikamentendosen 3 Tage lang dreimal täglich fort.
Tägliche fraktionierte Strahlentherapie
In einer aktiv kontrollierten Doppelblindstudie bei 135 Patienten, die eine 1 bis 4 erhielten – Nach einer fraktionierten Strahlentherapie (180 cGy-Dosen) über eine Feldgröße von mindestens 100 cm2 bis zum Bauch war ZOFRAN in Bezug auf die vollständige Kontrolle des Erbrechens signifikant wirksamer als Prochlorperazin (0 emetische Episoden). Die Patienten erhielten die erste Dosis von ZOFRAN (8 mg) oder Prochlorperazin (10 mg) 1 bis 2 Stunden vor der ersten täglichen Strahlentherapiefraktion mit anschließenden 8-mg-Dosen ungefähr alle 8 Stunden an jedem Tag der Strahlentherapie.
Postoperative Übelkeit und Erbrechen
In 2 placebokontrollierten Doppelblindstudien (eine in den USA und die andere außerhalb der USA) an 865 Frauen, die sich stationären chirurgischen Eingriffen unterzogen, wurde ZOFRAN 16 mg als Einzeldosis verabreicht oder Placebo wurde eine Stunde vor Einleitung einer ausgewogenen Vollnarkose (Barbiturat, Opioid, Lachgas, neuromuskuläre Blockade und zusätzliches Isofluran oder Enfluran) verabreicht. ZOFRAN-Tabletten waren bei der Verhinderung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen signifikant wirksamer als Placebo.
Bei Männern wurden keine Studien durchgeführt.