Anvendelse og fortolkning af kvasi-eksperimentelle undersøgelser i infektionssygdomme

Abstrakt

Kvasi-eksperimentelle undersøgelsesdesign, undertiden kaldet ikke-randomiserede, pre-post-intervention undersøgelsesdesign , er allestedsnærværende i litteraturen om infektionssygdomme, især inden for området interventioner, der sigter mod at mindske spredningen af antibiotikaresistente bakterier. Der er ikke skrevet meget om fordelene og begrænsningerne ved den kvasi-eksperimentelle tilgang. Denne artikel skitserer et hierarki af kvasi-eksperimentel undersøgelsesdesign, der er relevant for undersøgelser af infektionssygdomme, og som, hvis det anvendes, kan føre til sundere forskning og mere overbevisende årsagsforbindelser mellem infektioner og interventioner.

I studiet af infektiøse sygdomme og især i studiet af infektionskontrol og antibiotikaresistens bruges det kvasi-eksperimentelle undersøgelsesdesign, undertiden kaldet det præ-post-interventionsdesign, ofte til at evaluere fordelene ved specifikke interventioner. Vi gennemgik undersøgelser offentliggjort i 2 tidsskrifter (Clinical Infectious Diseases and Infection Control and Hospital Epidemiology) i en periode på 1,5 år mellem 1. januar 2002 og 1. juni 2003 og fandt 36 kvasi-eksperimentelle studier.

Quasi-eksperimentel undersøgelser omfatter en bred vifte af ikke-randomiserede interventionsundersøgelser. Disse designs bruges ofte, når det ikke er logistisk eller ikke etisk at gennemføre et randomiseret, kontrolleret forsøg – den “guldstandard” for kausal forskningsdesign. Eksempler på kvasi-eksperimentelle studier følger. For eksempel hvis et hospital indfører brug af et alkoholbaseret hånddesinfektionsmiddel, ønsker hospitalet muligvis at undersøge virkningen af denne intervention på resultatet af erhvervelse af antibiotikaresistente bakterier på baggrund af overvågningskulturen. Interventionen implementeres, erhvervelseshastigheder måles før interventionen og efter interventionen, og resultaterne analyseres. Som et andet eksempel, hvis et hospital har en stigende hastighed af ventilatorassocieret lungebetændelse (VAP), kan hospitalets personale designe en uddannelsesmæssig intervention, der sigter mod at mindske hastigheden af VAP og sammenligne priser før og efter interventionen. Et tredje eksempel ville være en undersøgelse af effekten af et antimikrobielt forvalter / uddannelsesprogram på præintervention og postinterv indskrivningspraksis for antibiotikabehandling.

Da kapaciteten til at indsamle rutinemæssige kliniske data er steget, er brugen af kvasi-eksperimentelle undersøgelsesdesign også blevet undersøgt i undersøgelsen af infektionssygdomme og i andre medicinske discipliner. Imidlertid er der ikke skrevet meget om disse undersøgelsesdesign i den medicinske litteratur eller i traditionelle epidemiologiske lærebøger. I modsætning hertil er samfundsvidenskabelig litteratur fyldt med eksempler på måder at implementere og forbedre kvasi-eksperimentelle studier på.

I denne artikel har vi til formål at gennemgå de forskellige kvasi-eksperimentelle undersøgelsesdesign og hierarkiet af disse designs med hensyn til deres evne til at etablere årsagssammenhæng mellem en intervention og et resultat. Eksemplet på en alkoholbaseret hånddesinfektionsmiddelintervention med det formål at reducere antibiotikaresistente erhvervelseshastigheder for bakterier vil blive brugt i hele artiklen til at illustrere de forskellige kvasi-eksperimentelle undersøgelsesdesign. Vi diskuterer problemer, der opstår i kvasi-eksperimentelle undersøgelsesdesign og tilbyder metoder til at forbedre dem.

Metoder

Vi gennemgik artikler og bogkapitler, der diskuterer designet af kvasi-eksperimentelle studier. De fleste af artiklerne henviste til 2 lærebøger, som derefter blev gennemgået i dybden.

Nøglefordele og ulemper ved kvasi-eksperimentelle undersøgelser, da de vedrører undersøgelsen af smitsomme sygdomme, blev identificeret. Potentielle metodologiske mangler ved kvasi-eksperimenter i undersøgelsen af smitsomme sygdomme blev identificeret. Derudover tilvejebringes et resumé, der skitserer et hierarki af kvasi-eksperimentelle undersøgelsesdesign (figur 1): design med højere tal har mere intern validitet i forhold til potentiel årsagssammenhæng mellem interventionen og resultatet.

Resultater og diskussion

Hvad er en kvasi eksperiment?

Kvasi eksperimenter er undersøgelser, der sigter mod at evaluere interventioner, men som ikke bruger randomisering.Ligesom randomiserede forsøg har kvasi-eksperimenter til formål at demonstrere kausalitet mellem en intervention og et resultat.

På baggrund af denne definition er det tydeligt, at mange offentliggjorte undersøgelser i litteraturen om infektionssygdomme og især i undersøgelse af antibiotikaresistens brug af det kvasi-eksperimentelle undersøgelsesdesign. Det randomiserede, kontrollerede forsøg anses generelt for at have det højeste niveau af troværdighed med hensyn til vurdering af kausalitet; på et hospital eller folkesundhedsmæssig baggrund kan interventionen ofte ikke randomiseres af en eller flere grunde: (1) etiske overvejelser, (2) manglende evne til at randomisere patienter, (3) manglende evne til at randomisere placeringer og (4 ) et behov for at gribe ind hurtigt. Hver af disse grunde diskuteres nedenfor.

Etiske overvejelser tillader typisk ikke tilbageholdelse af en intervention, der har kendt effektivitet. Hvis effektiviteten af en intervention ikke er fastslået, er et randomiseret, kontrolleret forsøg det valgte design til at bestemme effektiviteten. Men hvis interventionen, der undersøges, inkorporerer en accepteret, veletableret terapeutisk intervention, eller hvis interventionen har tvivlsom effektivitet på basis af tidligere udførte kvasi-eksperimentelle eller observationsstudier, rejses etiske spørgsmål vedrørende randomisering af patienter.

Interventioner kan ofte ikke randomiseres til individuelle patienter. For eksempel er det vanskeligt at randomisere brugen af desinfektionsmiddel til individuelle rum eller individuelle patienter ved at studere effekten af brugen af et alkoholbaseret hånddesinfektionsmiddel på vancomycinresistent enterokokker (VRE), bestemt ved overvågningskultur. når en medarbejder er først desinficeret, er det usandsynligt, at en medarbejder accepterer at blive forurenet, før han eller hun ser den næste patient – og det er heller ikke sandsynligt, at en IRB accepterer dette. Tilsvarende kan en uddannelsesbaseret intervention for at mindske VAP ikke randomiseres til individuelle patienter.

Interventioner kan ofte ikke randomiseres til individuelle placeringer. For eksempel er det vanskeligt at randomisere brugen af det alkoholbaserede hånddesinfektionsmiddel til kun nogle sundhedspersonale. Når dette design af randomiserede placeringer anvendes med succes, er placeringerne normalt geografisk adskilt; dette indebærer yderligere spørgsmål om, hvorvidt andre faktorer omkring miljøet er forskellige, hvilket yderligere komplicerer designet og analysen. Et kompromis, der er blevet anvendt, er at randomisere forskellige enheder på samme hospital. Det er imidlertid vanskeligt politisk at implementere brugen af et alkoholbaseret desinfektionsmiddel kun i visse dele af et hospital eller kun på visse sider af en afdeling. Et andet underudnyttet alternativ er klynger randomiseringsforsøget, hvor intakte grupper eller “klynger” snarere end individer randomiseres.

Der er ofte et behov for at gribe hurtigt ind, når man søger at kontrollere en infektiøs sygdom, hvilket gør det vanskeligt korrekt at gennemføre et randomiseret forsøg. Ved infektionsudbrud forårsaget af for eksempel antibiotikaresistente bakterier er der ofte pres for at afslutte udbruddet ved at gribe ind i alle mulige områder, og det er således ikke muligt at tilbageholde pleje, som ville forekomme i et randomiseret kontrolleret forsøg, hvor en af grupperne ikke fik nogen behandling. Den kliniske og etiske nødvendighed af at gribe ind gør det hurtigt eller umuligt at gennemføre den lange proces med at gennemføre en randomiseret undersøgelse. Derudover er der betydelig debat i litteraturen om aftalesatsen mellem randomiserede forsøg og observationsundersøgelser. Derfor udføres adskillige undersøgelser med tilbagevirkende kraft efter et interven blev implementeret for at afslutte et sådant udbrud.

Hvad er truslen mod at fastslå årsagssammenhæng, når der anvendes kvasi-eksperimentelle designs i undersøgelsen af infektiøse sygdomme?

Manglen på tilfældig tildeling er den største svaghed ved det kvasi-eksperimentelle undersøgelsesdesign. Foreninger identificeret i kvasi-eksperimenter opfylder nogle krav til kausalitet, fordi interventionen går forud for målingen af resultatet. Resultatet kan også påvises at variere statistisk med interventionen. Desværre indebærer statistisk sammenhæng ikke årsagssammenhæng, især hvis undersøgelsen er dårligt designet. Således er man i mange kvasi-eksperimenter ofte tilbage med spørgsmålet: Er der alternative forklaringer på den tilsyneladende årsagsforbindelse? Hvis disse alternative forklaringer er troværdige, er bevisene mindre end overbevisende. Disse rivaliserende hypoteser eller alternative forklaringer stammer fra principperne for epidemiologisk undersøgelsesdesign.

De metodologiske principper, der oftest resulterer i alternative forklaringer i kvasi-eksperimentelle studier af infektiøse sygdomme inkluderer følgende: (1) vanskeligheder med at kontrollere for vigtige forvirrende variabler, (2) resultater, der forklares med det statistiske princip om regression til middelværdien og (3) modningseffekter.

Vanskeligheden ved at kontrollere vigtige forvirrende variabler skyldes manglen på randomisering. For eksempel i en undersøgelse, der sigter mod at demonstrere, at indførelsen af et alkoholbaseret hånddesinfektionsmiddel førte til lavere optagelseshastigheder af antibiotikaresistente bakterier, er der en række vigtige potentielle sammenblandingsvariabler, der kan have været forskellige mellem de to perioder (dvs. , præintervention og postintervention perioder); variabler inkluderer sværhedsgraden af sygdommen, kvaliteten af lægebehandling og plejepleje og antibiotikaskrivning. I en multivariabel regression kunne den første variabel behandles gennem sygdomsmål, men den anden og tredje forvirrende variabel ville være vanskelig, hvis ikke næsten umulig, at måle og kontrollere.

Regression til middelværdi er et udbredt statistisk fænomen. Det kan resultere i forkert at konkludere, at en effekt skyldes behandling, når den faktisk skyldes tilfældigheder. Fænomenet blev først beskrevet i 1886 af Francis Galton. Han målte børns og deres forældres voksenhøjde og bemærkede, at når forældrenes gennemsnitlige højde var større end gennemsnitshøjden i befolkningen, havde børnene en tendens til at være kortere end deres forældre. Når forældrenes gennemsnitlige højde var kortere end gennemsnitshøjden i befolkningen, havde børnene en tendens til at være højere end deres forældre.

Ved behandling af mange smitsomme sygdomme, hvad der udløser implementeringen af en intervention er en stigning i hastigheden over gennemsnittet eller normen. For eksempel anvendes statistiske kontrolkort ofte i infektionskontrol for at advare infektionskontrolpersonale om, at antallet af VAP eller erhvervelse af antibiotikaresistente bakterier er højere end normalt. Det statistiske princip om tilbagegang til gennemsnittet forudsiger, at disse forhøjede priser vil have tendens til at falde, selv uden indblanding. Hospitalspersonale kan dog ikke vente passivt på, at denne tilbagegang finder sted. Derfor implementerer hospitalspersonale ofte en eller flere interventioner, og hvis der opstår et fald i frekvensen, kan de fejlagtigt konkludere, at tilbagegangen er årsagssammenhængende med interventionen. Faktisk kan en alternativ forklaring være regression til middelværdien.

Modningseffekter er en trussel mod gyldigheden af at konkludere, at en intervention forårsagede et resultat. Disse virkninger er relateret til naturlige ændringer, som patienter oplever med tiden. Disse modningsændringer kan true undersøgelsens interne gyldighed. Derudover er der cykliske sæsonbetingede tendenser, der kan være en trussel mod gyldigheden af at tilskrive et observeret resultat til en intervention. For eksempel har virusinfektioner sæsonmæssige mønstre, der fører til højere VAP-hastigheder om vinteren. I vores eksempelundersøgelse, hvis den præinterventionerede VAP-hastighed måles om vinteren, og interventionen finder sted om foråret, kan faldet i VAP-hastigheden skyldes sæsonudsvinget og ikke interventionen.

Hvad er de forskellige kvasi-eksperimentelle undersøgelsesdesign?

I samfundsvidenskabelig litteratur er kvasi-eksperimentelle undersøgelser opdelt i 3 kategorier af undersøgelsesdesign:

1. Kvasi-eksperimentelle undersøgelsesdesign, der ikke bruger kontrolgrupper

2. Kvasi-eksperimentelle undersøgelsesdesign, der bruger kontrolgrupper, men uden forudgående test

3. Kvasi-eksperimentelle undersøgelsesdesign, der bruger kontrolgrupper og forprøver

Der er et hierarki inden for disse kategorier af undersøgelsesdesign, hvor kategori 3-studier er sundere end dem i kategori 2 eller 1 med hensyn til etablering af kausalitet. Så vidt muligt bør efterforskere sigte mod at designe undersøgelser, der falder ind under kategori 3.

Shadish et al. diskutere 7 designs i kategori 1; 3 designs i kategori 2; og 6 designs i kategori 3. Vi fastslog, at kategori 2-undersøgelser sjældent er anvendelige til forskning i infektionssygdomme, fordi måling af forprøvning næsten altid er tilgængelig. Desuden fastslog vi, at de fleste kvasi-eksperimenter i undersøgelsen af infektiøse sygdomme kunne karakteriseres ved 5 undersøgelsesdesign i kategori 1 og med 3 designs i kategori 3, fordi de andre undersøgelsesdesign ikke blev brugt i undersøgelsen af infektiøse sygdomme, ifølge litteratur. For enkelheds skyld har vi således opsummeret de 8 undersøgelsesdesign, der er mest relevante for infektionssygdomsforskning i de følgende afsnit og i figur 1. I hver symbolsk notation bevæger tiden sig fra venstre til højre.

Kategori 1: Kvasi -eksperimentelle undersøgelsesdesign, der ikke bruger kontrolgrupper.

1. Designet med 1 gruppe før-test efter posttest.

Dette er et almindeligt anvendt undersøgelsesdesign. Der foretages en enkelt forudgående observationsmåling (O1), en intervention (X) implementeres, og der foretages en posttestmåling (O2).For eksempel kunne O1 være erhvervelseshastigheden af VRE som bestemt af resultaterne af perirekte overvågningskulturer, X kunne være introduktionen af brugen af et alkoholbaseret hånddesinfektionsmiddel, og O2 kunne være erhvervelseshastigheden for erhvervelse af VRE efter interventionen . Inkluderingen af en forprøve giver nogle oplysninger om, hvad erhvervelseshastighederne kunne have været, hvis interventionen ikke fandt sted.

2. 1-gruppe forprøve-posttest-design, der bruger en dobbelt forprøve.

Fordelen ved dette undersøgelsesdesign i forhold til design 1 er, at tilføjelsen af en anden forprøvetestmåling før interventionen reducerer sandsynligheden for, at middel, modning og / eller sæsonbestemthed kunne forklare den observerede sammenhæng mellem interventionen og resultatet efter posttest. For eksempel i en undersøgelse, hvor anvendelse af et alkoholbaseret hånddesinfektionsmiddel førte til lavere VRE-erhvervelseshastigheder (O3 < O2 og O1), hvis 1 undersøgelse havde 2 præinterventionmålinger af VRE erhvervelseshastigheder (O1 og O2), og de begge var forhøjede, ville det antyde, at der var en nedsat sandsynlighed for, at O3 var lavere på grund af forvirrende variabler, modningseffekter, sæsoneffekter eller regression til gennemsnittet.

3. Det 1-gruppe forprøve-posttest-design, der bruger en ikke-tilsvarende afhængig variabel.

Dette design involverer inkluderingen af en ikke-tilsvarende afhængig variabel (b) ud over den primære afhængige variabel (a). Variabler a og b skal vurdere lignende konstruktioner; det vil sige, at de to målinger skulle have lignende potentielle årsagsvariabler og sammenblandende variabler, bortset fra effekten af interventionen. Variabel a forventes at ændre sig på grund af interventionen X, mens variabel b ikke er. Hvis vi tager vores VAP-eksempel, kan variabel a være forekomsten af VAP, og variabel b kunne være forekomsten af kateterassocieret urinvejsinfektion (UTI). Hvis en pædagogisk indsats sigter mod at tilskynde hospitalets personale til at hæve hovedet på patientens senge og følge en mekanisk ventilationsvænningsprotokol, ville man forvente at observere et fald i forekomsten af VAP, men ikke i forekomsten af UTI. Imidlertid et antal vigtige sammenblandende variabler, såsom sværhedsgraden af sygdom og den antibiotiske ordineringspraksis, kan påvirke begge målinger af resultatet. Således blev både VAP- og UTI-frekvensen målt, og hvis VAP-frekvensen faldt efter interventionen, men UTI-frekvenser gjorde ikke, så ville dataene være mere overbevisende, end hvis kun VAP-hastigheder blev målt.

Dette design tilføjer en tredje posttestmåling (03) til 1-gruppe før-test-posttest-design og fjerner derefter interventionen før en endelig foranstaltning (O4) er lavet. Fordelen ved dette design er, at det giver en mulighed for at teste hypoteser om resultatet både i nærvær og i fravær af interventionen. Således, hvis man forudsiger et fald i ou mellem O1 og O2 (dvs. efter implementering af interventionen), ville man forudsige en stigning i resultatet mellem O3 og O4 (dvs. efter fjernelse af interventionen). En advarsel er, at hvis interventionen antages at have vedvarende virkninger, skal O4 måles, efter at disse virkninger sandsynligvis er forsvundet. For eksempel ville en undersøgelse være mere overbevisende, hvis den viste, at antallet af VRE-erhvervelse faldt efter en intervention med alkoholbaseret hånddesinfektionsmiddel (O2 og O3 mindre end O1), og at når brugen af desinfektionsmidlet blev afbrudt, steg hastighederne (O4 større end O2 og O3 og tættere på 01).

Fordelen ved dette design er, at det viser reproducerbarheden af sammenhængen mellem interventionen og resultatet. Foreningen er for eksempel mere sandsynligt årsagssammenhængende, hvis man demonstrerer, at brug af et alkoholbaseret hånddesinfektionsmiddel resulterer i nedsat antibiotikaresistens, både når det først introduceres og igen, når det genindføres efter en afbrydelse af interventionen. Som i undersøgelsesdesign 3 skal antages, at effekten af interventionen er forbigående. Dette design bruges ikke ofte i undersøgelsen af infektiøse sygdomme på grund af de etiske problemer, der er involveret i fjernelse af en behandling, der synes at være effektiv. Men epidemiologisk er det et bedre design end de tidligere skitserede.

Kategori 3: Kvasi-eksperimentelle designs, der bruger kontrolgrupper og forprøver. Læseren skal bemærke, at interventionen i alle disse undersøgelsesdesign ikke er randomiseret. De valgte kontrolgrupper er sammenligningsgrupper. At opnå forudgående målinger for både interventions- og kontrolgrupperne gør det muligt at vurdere gruppernes indledende sammenlignelighed. Antagelsen er, at jo mindre forskellen mellem forudgående målinger, jo mindre sandsynlighed er der for, at der er vigtige sammenblandende variabler mellem de to grupper.