Autistiske børn kan arve DNA-mutationer fra deres fædre

Der er intet gen, der, når det muteres, forårsager autisme. Men i løbet af det sidste årti har forskere identificeret hundreder af genvariationer, der ser ud til at påvirke hjernens udvikling på måder, der øger risikoen for autisme. Imidlertid søgte disse forskere primært efter varianter i DNA’et, der direkte koder for byggestenene til proteiner. Nu har en ny undersøgelse, der undersøger såkaldt ikke-kodende DNA, fundet, at ændringer i regioner, der regulerer genaktivitet, også kan bidrage til autisme. Og overraskende har disse variationer tendens til at blive arvet fra fædre, der ikke er autistiske.

“Dette er en rigtig god artikel – den er noget provokerende og får os til at tænke på en anden måde,” siger Lucia Peixoto, en neurovidenskab og beregningsbiolog ved Washington State University i Spokane, der ikke var involveret i forskningen. ”Jeg synes, det er et stort bidrag til feltet.”

Forskning i den genetiske risiko for autisme har primært fokuseret på hvordan mutationer, der opstår spontant i et individs genom – snarere end at blive arvet fra en forælder – forstyrrer proteinkodende regioner og fører til tilstanden. Det skyldes, at disse sporadiske mutationer har relativt store effekter, og undersøgelser har vist, at sådanne mutationer, selvom de er sjældne, tilsammen bidrager til ca. 25% til 30% af tilfældene, siger Jonathan Sebat, en genetiker ved University of California, San Diego. Men kun ca. 2% af genomet består af proteinkodende områder. Sebat siger, at den store ikke-kodende del af vores DNA – ofte tidligere omtalt som “junk-DNA” – hidtil er blevet ignoreret i autismeforskning.

Sebats team var især interesseret i de dele af ikke-kodende DNA, der regulerer genet De kiggede på helgenomsekvenser fra 829 familier, der omfattede autistiske individer, deres nonautistiske søskende og deres forældre. At vurdere indflydelsen af individuelle DNA-basisændringer er særlig vanskelig i ikke-kodende regioner, så de identificerede i stedet større ændringer, såkaldt strukturelle varianter, hvor store DNA-sekvenser inverteres, duplikeres eller slettes.

Hver enkelt person har tusindvis af strukturelle varianter i deres genom, så forskerne indsnævrede deres analyse for kun at undersøge en håndfuld regulerende regioner hvor genetisk variation syntes mest sandsynligt at forårsage forstyrrelse. De valgte disse ved at finde regioner, hvor den generelle befolkning har mindre variation end forventet, hvilket antyder, at genetisk ændring s der kan være skadelig. Disse omfattede steder involveret i regulering af genaktivitet under hjerneudvikling og initiering af transkription af gener.

Forskerne undersøgte derefter, om strukturelle varianter i disse regioner var forbundet med autisme ved at undersøge overførselsmønsteret fra forældre til deres autistiske og nonautistiske børn. Forskere har antaget, at mødre er mere tilbøjelige til at viderebringe autismefremmende genvarianter. Det skyldes, at graden af autisme hos kvinder er meget lavere end den hos mænd, og det menes, at kvinder kan bære de samme genetiske risikofaktorer uden at have nogen tegn på autisme. Men når en mor sender disse gener til sine sønner, er de ikke beskyttet på samme måde og vil således blive påvirket.

Holdet fandt ud af, at mødre kun gav halvdelen af deres strukturelle varianter videre til deres autistiske børn – en frekvens, som man kunne forvente tilfældigt alene – hvilket tyder på, at varianter arvet fra mødre ikke var forbundet med autisme. Men overraskende viderebragte fædre væsentligt mere end 50% af deres varianter. Dette antyder, at autistiske børn måske har arvet risikovarianter i regulerende regioner fra deres fædre, men ikke deres mødre, rapporterer forskerne i dag i Science.

For at kontrollere at dette resultat holdt op, testede Sebats team derefter et sekund, større prøve på 1771 familier. Endnu en gang modtog autistiske børn flere strukturelle varianter fra deres fædre, men ikke mødre – skønt størrelsen af effekten ikke var så stor i denne anden prøve.

“Dette er helt modsat … hvad vi havde tidligere antaget, ”siger Sebat. Peixoto finder også farens bias overraskende, selvom hun allerede har mistanke om, at den arvede komponent af autisme ville være mere tydelig i ikke-kodende regioner. Sammenlignet med mutationer i proteinkodende regioner har varianter i regulerende regioner normalt” mindre men additive effekter. Og når du har en mindre effekt, er det meget mere sandsynligt, at du går videre fra generation til generation.”

Baseret på disse resultater foreslår Sebat en mere kompleks model for, hvordan autisme opstår, hvor mødre videregiver mutationer, der påvirker kodende regioner, som har store effekter, som kvinder er beskyttet mod, mens fædre videregiver varianter, der påvirker ikke-kodende regioner; deres virkning er meget mere moderat og kan kun forårsage symptomer, når de kombineres med risikovarianter fra mødre.

Dalila Pinto, en molekylærgenetiker ved Icahn School of Medicine på Mount Sinai i New York City, siger, at undersøgelsen giver “meget indsigtsfulde foreløbige fund.” Hun sagde, at hun ville være interesseret i at se, om resultaterne replikeres i endnu større genomdatabaser – og om yderligere varianter vil blive identificeret. Peixoto er enig: Selvom forskningen stadig er i et tidligt stadium, siger hun, at det “åbner en dør i en anden retning. ”