Bogreol (Dansk)

Oogenese hos pattedyr

Æggløsning af pattedyrsæg følger et af to grundlæggende mønstre, afhængigt af arten. En type ægløsning stimuleres ved hjælp af kopulation. Fysisk stimulering af livmoderhalsen udløser frigivelse af gonadotropiner fra hypofysen. Disse gonadotropiner signalerer ægget om at genoptage meiose og indlede de begivenheder, der vil udvise det fra æggestokken. Denne mekanisme sikrer, at de fleste kopulationer vil resultere i befrugtet æg, og dyr, der anvender denne metode til ægløsning – kaniner og minke – har ry for forplantnings succes.

De fleste pattedyr har dog et periodisk ægløsningsmønster, hvor kvinden kun ovulerer på bestemte tidspunkter af året. Denne ovulatoriske tid kaldes estrus (eller dets engelske ækvivalent, “varme”). I disse tilfælde stimulerer miljømæssige signaler, især mængden og typen af lys i løbet af dagen, hypothalamus til at frigive gonadotropinfrigivende faktor. Denne faktor stimulerer hypofyse til frigivelse af dets gonadotropiner – follikelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH) – som får follikelcellerne til at sprede sig og udskille østrogen. Østrogen kommer ind i visse neuroner og fremkalder mønsteret for parringsadfærd, der er karakteristisk for arten. Gonadotropinerne stimulerer også follikulær vækst og initierer ægløsning. Østrus og ægløsning forekommer således tæt på hinanden.

Mennesker har en variation på temaet periodisk ægløsning. Selvom kvindelige kvinder har cyklisk ægløsning (gennemsnit i gennemsnit en gang hver 29,5 dag) og ingen endelig årlig østrus, det meste af human reproduktiv fysiologi deles med andre primater. Den karakteristiske primatperiodicitet i modning og frigivelse af æg er calle d menstruationscyklussen, fordi den medfører periodisk udgydelse af blod og endotelvæv fra livmoderen med månedlige intervaller. * Menstruationscyklussen repræsenterer integrationen af tre meget forskellige cyklusser: (1) æggestokkens cyklus, hvis funktion er at modne og frigive en oocyt, (2) livmodercyklussen, hvis funktion er at tilvejebringe det passende miljø til den udviklende blastocyst, og (3) livmoderhalscyklussen, hvis funktion er at tillade sæd at komme ind i den kvindelige reproduktionskanal kun ved det rette tidspunkt. Disse tre funktioner er integreret gennem hormonerne i hypofysen, hypothalamus og æggestokken.

Størstedelen af oocytterne hos den voksne menneskelig æggestok opretholdes i det langvarige diplotestadium i den første meiotiske profase (ofte omtalt som den dikterede tilstand). Hver oocyt er omsluttet af en urfollikel, der består af et enkelt lag af epitelgranulosa-celler og et mindre organiseret lag af mesenkymale thecale celler (figur 19.29). Periodisk går en gruppe urfollikler ind i et stadium af follikulær vækst. I løbet af denne tid gennemgår oocytten en 500 gange stigning i volumen (svarende til en stigning i oocytdiameter fra 10 um i en urfollikel til 80 um i en fuldt udviklet follikel). Samtidig med oocytvækst er en stigning i antallet af follikulære granulosaceller, der danner koncentriske lag omkring oocyten. Denne spredning af granulosaceller medieres af en paracrin-faktor, GDF9, et medlem af TGF-β-familien (Dong et al. 1996). I hele denne vækstperiode forbliver oocytten i det dikterede stadium. Den fuldvoksne follikel indeholder således en stor oocyt omgivet af flere lag granulosaceller. Den inderste af disse celler forbliver hos det ægformede æg og danner cumulus, der omgiver ægget i æggelederen. Derudover dannes der under follikelens vækst et antrum (hulrum), der bliver fyldt med en kompleks blanding af proteiner, hormoner og andre molekyler. Ligesom den modne oocyt syntetiserer parakrinfaktorer, der tillader follikelcellerne at proliferere, udskiller follikelcellerne vækst og differentieringsfaktorer (TGF-β2, VEGF, leptin, FGF2), der tillader oocytten at vokse, og som bringer blodkar ind i follikulærområdet (Antczak et al. 1997).

På et hvilket som helst tidspunkt modnes en lille gruppe follikler. Men efter at have udviklet sig til et bestemt stadium, dør de fleste oocytter og deres follikler. For at overleve skal folliklen udsættes for gonadotrope hormoner, og “fange bølgen” på det rigtige tidspunkt skal ride på den, indtil den topper.For at oocytmodning kan forekomme, skal folliklen være på et bestemt udviklingsstadium, når bølgerne af gonadotropin opstår.

Den første dag med vaginal blødning betragtes som dag 1 i menstruationscyklussen ( Figur 19.30). Denne blødning repræsenterer afskaffelsen af endometrievæv og blodkar, der ville have hjulpet implantationen af blastocyst. I den første del af cyklussen (kaldet proliferativ eller follikulær fase) begynder hypofysen at udskille stadig større mængder FSH. Eventuelle modne follikler, der har nået et bestemt udviklingsstadium, reagerer på dette hormon med yderligere vækst og cellulær spredning. FSH inducerer også dannelsen af LH-receptorer på granulosa-cellerne. Kort efter denne periode med indledende follikelvækst begynder hypofysen at udskille LH. Som svar på LH er den dikterede meiotiske blok brudt. Kernemembranerne af kompetente oocytter nedbrydes, og kromosomerne samles for at gennemgå den første meiotiske opdeling. Et sæt kromosomer holdes inde i oocyten, og det andet ender i den lille polære krop. Begge er indkapslet af zona pellucida, som er blevet syntetiseret af den voksende oocyt. Det er på dette tidspunkt, at ægget æglægges.

De to gonadotropiner, der virker sammen, forårsager folliklen celler til at producere stigende mængder østrogen, som har mindst fem hovedaktiviteter til at regulere den videre progression af menstruationscyklussen:

Det får uterin endometrium til at begynde sin spredning og blive beriget med blodkar.

Det får livmoderhalsslimet til at blive tyndt, hvorved sæd trænger ind i de indre dele af reproduktionskanalen.

Det forårsager en stigning i antallet af FSH-receptorer på granulosacellerne i modne follikler (Kammerman og Ross 1975), mens hypofysen sænkede sin FSH-produktion. Det stimulerer også granulosacellerne til at udskille peptidhormoninhibinet, som også undertrykker FSH-sekretion i hypofysen (Rivier et al. 1986; Woodruff et al. 1988).

Ved lave koncentrationer hæmmer det LH-produktion, men ved høje koncentrationer stimulerer det det.

Ved meget høje koncentrationer og over lange perioder interagerer østrogen med hypothalamus, hvilket får det til at udskille gonadotropinfrigivende faktor.

Da østrogenniveauerne stiger som et resultat af follikulær produktion falder FSH-niveauer. LH-niveauer fortsætter dog med at stige, efterhånden som mere østrogen udskilles. Da østrogener fortsat fremstilles (dag 7-10), fortsætter granulosacellerne med at vokse. Fra dag 10 stiger østrogenudskillelsen kraftigt. Denne stigning følges ved midcykel af en enorm stigning i LH og en mindre burst af FSH. Eksperimenter med kvindelige aber har vist, at eksponering af hypothalamus for mere end 200 pg østrogen pr. Milliliter blod i mere end 50 timer resulterer i hypothalamus sekretion af gonadotropin-frigivende faktor. Denne faktor forårsager den efterfølgende frigivelse af FSH og LH fra hypofysen. Inden for 10 til 12 timer efter gonadotropin-toppen æglægges ægget (figur 19.31; Garcia et al. 1981).

Selvom den detaljerede mekanisme for ægløsning endnu ikke er kendt, synes den fysiske udvisning af den modne oocyt fra folliklen at skyldes en LH-induceret stigning i collagenase, plasminogenaktivator og prostaglandin i folliklen (Lemaire et al. 1973). MRNA til plasminogenaktivator har været sovende i oocytcytoplasmaet. LH får denne besked til at blive polyadenyleret og oversat til denne kraftige protease (Huarte et al. 1987). Prostaglandiner kan forårsage lokal sammentrækning i de glatte muskler i æggestokken og kan også øge strømmen af vand fra æggestokkene, hvilket øger væsketrykket i antrummet (Diaz-Infante et al. 1974; Koos og Clark 1982). Hvis ovarie prostaglandinsyntese hæmmes, finder ægløsning ikke sted. Derudover løsner collagenase og plasminogenaktivatorproteasen og fordøjer folliklens ekstracellulære matrix (Beers et al. 1975; Downs og Longo 1983). Resultatet af LH er derefter øget follikulært tryk koblet med nedbrydningen af follikelvæggen. Et hul fordøjes, gennem hvilket ægformet kan sprænge.

Efter ægløsning begynder lutealfasen af menstruationscyklussen.De resterende celler i den briste follikel, under den fortsatte indflydelse af LH, bliver corpus luteum. (De er i stand til at reagere på denne LH, fordi stigningen i FSH stimulerer dem til at udvikle endnu flere LH-receptorer.) Corpus luteum udskiller noget østrogen, men dets fremherskende sekretion er progesteron. Dette steroidhormon cirkulerer til livmoderen, hvor det fuldender opgaven med at forberede livmodervævet til implantation af blastocyst, stimulere væksten af livmodervæggen og dens blodkar. Blokering af progesteronreceptoren med det syntetiske steroid mifepriston (RU486) forhindrer livmodervæggen i at blive tykkere og forhindrer implantation af en blastocyst † (Couzinet et al. 1986; Greb et al. 1999). Progesteron hæmmer også produktionen af FSH og forhindrer derved modning af flere follikler og æg. (Af denne grund er en kombination af østrogen og progesteron blevet brugt i p-piller. Vækst og modning af ny æg forhindres, så længe FSH hæmmes.)

Hvis æg ikke befrugtes, corpus luteum degenererer, progesteronsekretion ophører, og livmodervæggen sluges af. Med faldet i serumprogesteronniveauer udskiller hypofysen FSH igen, og cyklussen fornyes. Imidlertid, hvis befrugtning finder sted, udskiller trophoblast et nyt hormon, luteotropin, som får corpus luteum til at forblive aktiv, og serumprogesteronniveauer forbliver høje. Menstruationscyklussen muliggør periodisk modning og ægløsning af menneskelig æg og tillader livmoderen at udvikle sig periodisk til et organ, der er i stand til at pleje en udviklende organisme i 9 måneder.

Ægget og sædcellerne dør begge, hvis de ikke mødes. Vi er nu tilbage, hvor vi begyndte: scenen er sat for befrugtning at finde sted. Som F. R. Lillie anerkendte i 1919, “De elementer, der forener sig, er enkeltceller, hver på døden; men ved deres forening dannes et forynget individ, der udgør et led i den evige livsproces.”